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「少靶真探营」BRAF V600E 突变复发肺腺癌老年患者化疗不耐受后再挑战达拉非尼 + 曲美替尼双靶治疗

06月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

大部分非小细胞肺癌（NSCLC）患者在确诊时已为局部晚期或转移阶段，丧失了手术机会。以往化疗是NSCLC的治疗基石，但多数患者难以耐受其毒副作用而被迫中止治疗。随着肺癌靶点的发现和药物研发，靶向治疗为化疗不耐受的患者提供了新的治疗选择，并显著延长了患者的生存时间，现已成为晚期驱动基因阳性NSCLC患者的标准治疗。BRAF基因作为NSCLC的罕见靶点之一，传统的化疗和新兴的免疫治疗方案在BRAF突变NSCLC的人群中获益有限。随着2022年3月达拉非尼联合曲美替尼双靶方案（简称D+T）在国内获批肺癌适应症，新的治疗方案打破了此类患者人群既有的生存受限，其在一、二线，乃至后线的临床实践中均实现了前所未有的疗效改善。

本期“少靶真探营”将分享一例BRAF V600E 突变复发肺腺癌老年患者使用达拉非尼+曲美替尼的全程诊疗经过。该例患者初诊为复发性右肺腺癌IV期伴BRAF V600E突变，经“达拉非尼+曲美替尼”一线治疗后无进展生存期 (PFS)达16个月。后因胸水持续增多伴癌性发热症状，二线采用“化疗+抗血管”方案。但该患者在化疗2疗程后便因不耐受而再挑战双靶治疗并调整剂量。后续患者症状进一步缓解，疗效评价为疾病稳定。目前PFS获益还在持续中。该病例由嘉兴市第一医院李娜教授提供，并邀请嘉兴市第一医院医院陶峰教授进行精彩点评。以期为临床合理使用“双靶”治疗晚期化疗不耐受的复发性NSCLC患者提供有益启示。

陶峰教授

呼吸科主任医师，医务部副主任硕士生导师

嘉兴市第一医院
中国医药教育协会微创呼吸分会常委
中国医师协会呼吸内镜专委会青年委员
中国医药教育协会胸部肿瘤专委会化疗学组委员
华东六省一市介入呼吸病协作组青年委员
浙江省医学会呼吸分会介入学组委员
浙江省数理医学学会数据智能物理治疗专委会委员
浙江省医师协会呼吸病分会青年委员
浙江省抗癌协会放射性粒子专委会青年委员
嘉兴市医学会内科学分会秘书
嘉兴市医学会呼吸病学分会委员
专业方向：肺部肿瘤综合诊治及介入肺脏病学、重症COPD及哮喘的治疗。年开展三四级支气管镜下操作300例，年经皮肺肿瘤消融术60例以上。
成果：近年来主持及参与市厅级课题4项，发表论文5篇，SCI3篇。

李娜教授

呼吸与危重症科副主任医师

嘉兴市第一医院
浙江省医师协会呼吸分会介入呼吸病学组委员
中国医学装备协会呼吸介入治疗装备学组委员
浙江数理医学会肿瘤数据智能物理治疗专委会青委
擅长经气管介入治疗、内科胸腔镜等呼吸介入诊疗

病例简介

基本情况

基本信息：患者男，83岁

现病史：患者5年前因“右肺上叶阴影”在上海肺科医院行肺穿刺活检示：浸润性腺癌，驱动基因阴性，并行右肺上叶肺癌根治术，术后具体分期不详，未行放化疗治疗。患者半年前出现胸闷气急，平地活动即加重，休息后稍可缓解，伴阵发性咳嗽咳痰，程度不剧。2月来自测体重减轻8斤，当地医院查胸部CT示“右肺上叶术后，右肺中叶肺不张考虑，右侧胸腔积液”，2022年6月患者为求进一步诊治，门诊直接收住入院。

影像学检查：

2022年6月13日超声检查示：甲状腺多发结节（CTI-RADS3类），左叶囊肿（CTI-RADS2类），左侧锁骨上淋巴结肿大；血吸虫性肝纤维化，肝内胆管错构瘤考虑，胆囊炎伴多发结石，脾肿大，副脾一枚；右侧胸腔肋膈角处积液，双侧下肢动脉粥样硬化；胰、双肾未见明显异常，双侧下肢深静脉未见异常，双侧颈部、右侧锁骨上未见明显肿大淋巴结；
2022年6月13日颅脑MR平扫+DWI示：老年性脑改变；两侧侧脑室旁缺血灶；
2022年6月14日全身骨骼显像示：第7、11胸椎、右侧肱骨中上段、左腕关节、右侧胫骨下端局限性骨质代谢活跃，良性骨病考虑；
2022年6月16日胸部增强CT示：右肺癌术后复查：术区高密度影考虑复发可能性大；胸腔内少量积气，右侧胸腔积液伴局限性肺组织膨胀不全。

病理报告：

2022年6月14日胸水病理检查示：找到癌细胞。结合病史，首先考虑转移性肺腺癌细胞；
2022年6月22日气管镜病理检查示：（右肺上叶粘膜内窥镜活检标本）送检少量支气管粘膜组织内见异型腺体浸润，结合免疫组化及病史考虑腺癌。免疫组化结果：TTF1（+），CK7（+），NapsinA（+），CK5/6（-），P40（-），Ki67（+，约5%）。
2022年6月组织基因检测：BRAF V600E突变（丰度17.01%）

既往史：患者高血压病史，口服坎地沙坦控制血压；患者糖尿病病史，口服格列美脲控制血糖；患者脑梗死病史，口服阿司匹林抗血小板，阿托伐他汀钙片降脂稳定斑块。

家族史：否认家族性遗传病及肿瘤家族史。

临床诊断：肺腺癌（右侧）（rTxN0M1a，IV期， BRAF V600E突变）；恶性胸腔积液。

治疗过程

一线治疗——双靶D+T方案

治疗方案：

2022年6月患者初诊住院期间胸水找到癌细胞后，予“重组人血管内皮抑制素针60mg d1、d4 + 顺铂30mg d2”方案胸腔注射抑制胸水；
2022年6月29日起一线使用双靶D+T方案（达拉非尼+曲美替尼）治疗；
患者双靶治疗期间出现数次周期性发热症状，排除感染后考虑药物不良反应，CTCAE 1级，经讨论后2022年10月方案改为达拉非尼早2粒晚1粒，曲美替尼继续2粒剂量口服，患者后续无发热。

疗效评价：2022年7月首次复查肺部CT提示“右侧胸腔积液较前减少”；患者更改双靶治疗剂量方案后，2022年11月复查肺部CT提示较前相仿，胸水减少，CEA下降。PFS：16个月（2022年6月- 2023年11月）。

二线治疗——化疗+抗血管生成方案

患者2023年10月开始出现活动后胸闷并进行性加重，2023年11月复查肺部CT提示胸水持续增多，气管镜复查术区病灶稳定；且患者出现反复38.0℃左右发热，多种抗生素治疗无效，停用靶向药物仍发热，考虑癌性发热可能大。

治疗方案：

患者治疗意愿强烈，要求更换化疗方案治疗。故2023年11月15日和12月6日分别予培美曲塞联合贝伐珠单抗方案化疗，暂停D+T。

疗效评价：患者化疗后胸水控制，肺不张好转，但出现4度骨髓抑制，尿蛋白3+，下肢浮肿。考虑患者高龄，与家属商议后，两疗程后停用化疗。疗效评估：部分缓解（PR），右肺中叶部分复张。

演示文稿1_01(1).png 患者二线治疗影像学表现

演示文稿1_01(1).png 患者治疗期间血清CEA数值变化情况

演示文稿1_01(1).png 患者治疗期间胸水CEA数值变化情况

三线治疗——重启双靶D+T方案

治疗方案：

因患者不能耐受进一步化疗及抗血管治疗，与患者沟通后2023年12月继续双靶方案治疗，剂量改为“达拉非尼1粒BID联合曲美替尼2粒QD”。

疗效评价：2024年2月复查肺部CT提示胸水减少，右肺中叶不张进一步好转；疗效评估：部分缓解（PR）。患者目前已再次服用D+T方案3个月，病情稳定。

演示文稿1_01(1).png 患者三线“D+T”再挑战治疗影像学表现

专家点评

陶峰教授：化疗不耐受，三线“D+T”双靶再挑战方案继续延长BRAF V600突变晚期复发性肺腺癌老年患者的生存获益

随着精准医疗的迅猛发展，特别是由于针对肿瘤基因的研究日益深入，靶向治疗现已取代铂类化疗，成为驱动基因突变阳性NSCLC患者的一线治疗方案。同时，靶向治疗具有针对性强、副作用小等治疗优势，因此众多患者取得了更长的生命周期与更高的生活质量的治疗获益。中国肺癌患者中, BRAF突变的发生率为1.7%~2.8%^[1]。在不同人种的发生率没有明显差别。大部分BRAF突变见于肺腺癌患者，其中以BRAF V600类（V600E占90%）突变最为常见，约占所有BRAF突变类型的30%～50%^[2]。

在达拉非尼联合曲美替尼的多队列、多中心、非随机、开放性Ⅱ期注册研究BRF113928中，针对晚期BRAF V600突变型NSCLC患者，D+T一线治疗的ORR达到了64%，中位PFS达到14.6个月，中位OS长达24.6个月^[3]。即过半数的患者都有望从治疗中获得2年以上的生存获益，提示了双靶方案的有效性。随后，该研究的5年长期随访数据证实，达拉非尼联合曲美替尼为BRAF V600突变的NSCLC患者带来长期的生存获益：初治患者4年OS率达34%，5年OS率达22%；对于经治患者来说，4年OS率仍然可达26%，5年OS可达19%^[4]。这意味着约五分之一的患者可以从达拉非尼联合曲美替尼的治疗中获得长生存获益。无论一线还是二线治疗，达拉非尼+曲美替尼双靶治疗都具有令人惊艳的疗效，打破了以往BRAF V600突变晚期NSCLC患者的治疗困境，带来了长生存的希望和曙光。

该例患者有“浸润性腺癌，驱动基因阴性，右肺上叶根治术”病史，因胸闷气急入院，进一步检查确诊右肺腺癌（rTxN0M1a，IV期），基因检测提示 BRAF V600E突变。D+T双靶一线治疗后胸水减少，CEA下降。治疗期间治疗相关不良反应主要为发热，初期经剂量调整后后续无发热。PFS为16个月。后因患者胸水进行性增多，改用二线“化疗+抗血管生成”治疗，但患者随即出现4度的骨髓抑制和3级以上尿蛋白不良反应。因此与患者沟通后重新尝试使用双靶治疗，并根据患者发热情况进行减量方案，药物耐受性有显著的改善，且患者在双靶治疗再挑战后胸水减少，右肺不张进一步好转。最后一次随访疗效评价为SD，且获益还在持续中。

D+T双靶治疗最常见的不良反应为发热，多为1级-2级。治疗前需做好治疗前患者教育，出现发热后提示患者不要惊慌，并规范化地对症处理即可。该例患者治疗后确实出现了发热，但并不严重，经短暂处理后很快得到了有效控制。值得指出的是，2022年发表于European Journal of Cancer的COMBI-APlus研究发现，对使用D+T出现发热的患者使用“停用双药后恢复治疗”的策略，并不会影响其总体疗效^[5]。该例BRAF V600突变晚期复发性肺腺癌老年患者病程报告也进一步提示临床工作者双靶治疗的不良反应可管可控，不会影响患者预后。相信双靶治疗将持续为中国BRAF V600突变患者带来更多的远期获益。

审批码TML0026092-62512有效期至2025.06.18，资料过期，视同作废。

参考文献

1. Ding, X., et al., Clinicopathologic characteristics and outcomes of Chinese patients with non-small-cell lung cancer and BRAF mutation. Cancer Med, 2017. 6(3): p. 555-562.
2. 中国抗癌协会肺癌专业委员会, 中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识. 中华肿瘤杂志, 2023. 45(4) : 279-290.
3. Planchard, D., et al., Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2017. 18(10): p. 1307-1316.
4. Planchard, D., et al., Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC: Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis. Journal of Thoracic Oncology, 2022. 17(1): p. 103-115.
5. Atkinson, V., et al., Improved pyrexia-related outcomes associated with an adapted pyrexia adverse event management algorithm in patients treated with adjuvant dabrafenib plus trametinib: Primary results of COMBI-APlus. Eur J Cancer, 2022. 163: p. 79-87.

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