首页 > 文章详情

【2024 ASCO】吴芳教授：Dato-DXd单药用于重度经治晚期肺癌颅内疗效优，首次生物标志物分析指引未来方向

2024年06月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在刚落幕不久的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，TROP2 ADC Dato-DXd（德达博妥单抗/DS-1062）在肺癌领域有多项重磅研究结果公布。【肿瘤资讯】现场邀约中南大学湘雅二医院吴芳教授解读Dato-DXd最新进展与临床意义，以期为临床带来思考和启迪。

特邀嘉宾：吴芳教授

吴芳中南大学湘雅二医院肿瘤中心

主任医师、教授、博士生导师、博士后合作导师

美国斯坦福大学医学院访问教授

肿瘤大数据智能化应用湖南省工程研究中心副主任
通讯作者在Nature Medicine、JITC等杂志发表论文
主持国自2项，湖南省优青、湖南省卫生健康高层次人才
2020/2022年ASCO口头报告、2023年ESMO口头报告
人民好医生·金山茶花计划（肺癌领域）优秀典范专家
中华医学会肿瘤学分会青年委员会委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗（MDT）专委会委员
中国免疫学会肿瘤免疫与生物治疗分会委员
国家远程医疗与互联网医学中心肺癌专委会副主委
CSCO青委会常委、非小细胞肺癌、肿瘤生物标志物专委会委员
湖南省医师协会肿瘤医师分会青委会会长
湖南省老年医学学会肿瘤研究与转化分会主委

点击观看完整版采访视频

Dato-DXd 颅内疗效令人鼓舞，

为脑转移肺癌患者提供治疗新选择

肿瘤资讯：

脑转移是晚期肺癌患者无法回避的治疗难题。此次ASCO大会上，研究者公布了TROPION-Lung05研究中Dato-DXd单药的颅内疗效，这对临床有何指导意义？

吴芳教授：

TROPION-Lung05研究是一项开放标签、多中心、单臂II期临床研究，旨在评估Dato-DXd单药用于靶向治疗和含铂化疗进展后的、伴可靶向基因组改变（AGA）晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。本次ASCO大会上，TROPION-Lung05公布了Dato-DXd单药颅内疗效的探索性分析结果。本研究共纳入53例基线伴脑转移患者，占总人群的39%。53例患者中有18例患者具有可测量的颅内靶病灶。

结果显示，18例有可测量的颅内靶病灶的患者中Dato-DXd单药的颅内客观缓解率（ORR）为22%，颅内疾病控制率（DCR）为72%。18例患者中有10例患者观察到脑部病灶直径总和的减少。结果表明，Dato-DXd单药在伴AGA的晚期NSCLC患者中，显示出与总体疗效一致的、令人鼓舞的颅内抗肿瘤疗效和良好的安全性。研究结果支持Dato-DXd在脑转移患者中开展进一步的研究。

这项研究数据的公布对临床具有较大的指导意义，携带驱动基因的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者容易出现脑转移，而在初始治疗耐药后，脑转移更为常见。经靶向治疗和化疗进展后患者的选择非常有限，预后较差，而Dato-DXd单药能在重度经治且伴脑转移患者中展现如此优异的疗效，是非常令人鼓舞的研究结果。目前Dato-DXd的颅内疗效结果仅来自单臂II期临床研究，我们更期待后续III期临床研究的开展，基于既往研究结果及最新结果，Dato-DXd有希望成为晚期NSCLC患者的后线标准治疗选择。

关于TROPION-Lung05研究^[1]

研究设计：TROPION-Lung05研究关键入组标准包括：IIIB、IIIC或IV期NSCLC；携带至少一种AGA（EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、METex14跳突、RET融合）；ECOG PS评分为0或1；既往接受过至少1种靶向疗法；在转移性疾病阶段接受过1或2种含铂化疗；无症状、未经治疗的脑转移，或无症状、接受过治疗的脑转移患者（不再需要皮质类固醇或抗惊厥药物，或从放疗的急性毒性中恢复）。入组患者接受6mg/kg Dato-DXd（Q3W）。主要终点为BICR评估的ORR，次要终点包括研究者按照BICR评估的DOR、DCR、临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）和安全性等（图1）。

图片2.png

图1 TROPION-Lung05研究设计

基线特征：共纳入53例（占研究患者总数的 39%）基线时存在稳定脑转移灶的患者，其中29例（55%）为EGFR 突变阳性患者。脑转移患者既往接受靶向治疗、含铂化疗±免疫治疗，中位前线治疗数为3（2～6）。

表1 基线特征

主要结果：数据截止时（2022年12月14日），基线有脑转移、无脑转移患者确认的ORR分别为28%、40%，DCR分别为72%、83%，CBR分别为40%、51%。基线脑转移有可测量的颅内靶病灶患者的颅内ORR、颅内DCR、颅内CBR分别为22%、72%、44%（表2）。按RECIST v1.1标准，基线有脑转移、无脑转移患者的中位PFS分别为5.4个月、5.6个月。按照CNS RECIST标准，基线脑转移有可测量的颅内靶病灶患者的中位PFS为6.9个月。

表2 总体疗效和颅内疗效分析

安全性结果显示Dato-DXd无论在基线有脑转移还是基线无脑转移患者中均具有良好的安全性。基线有脑转移、无脑转移患者≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为23%、32%。

小结：这是首个展现Dato-DXd在重度经治晚期NSCLC患者中具有良好颅内疗效的研究数据。Dato-DXd在基线有/无脑转移患者中的疗效和安全性结果类似。在18例具有可测量脑转移病灶的患者中，Dato-DXd单药的颅内ORR为22%，颅内DCR为72%。结果支持开展进一步研究，以探索Dato-DXd用于脑转移患者的疗效。

ICARUS-LUNG01首次公布生物标志物分析结果，能从Dato-DXd单药中获益的TROP2表达范围广

肿瘤资讯：

今年ASCO大会上，ICARUS-LUNG01研究首次公布生物标志物指导的Dato-DXd用于经治晚期NSCLC的结果。您认为该研究的亮眼数据及意义有哪些？

吴芳教授：

ICARUS-LUNG01研究是一项多中心、单臂II期临床研究，旨在评估Dato-DXd用于经治晚期NSCLC患者的疗效和安全性，同时探索了与Dato-DXd疗效、耐药性相关的生物标志物。主要研究终点为研究者评估的ORR。

Dato-DXd已被证实在经治晚期NSCLC患者中具有优异的疗效和良好的安全性。本次ICARUS-LUNG01结果与大型III期TROPION-Lung01研究结果一致，为Dato-DXd可作为后线标准治疗选择再次提供了有利证据。

ICARUS-LUNG01研究早期进行了良好的转化研究设计，研究收集基线时、第一周期第三天（C1D3）或第二周期第三天（C2D3）和治疗终止时的肿瘤组织和血浆样本，以进行后续的探索性分析。

主要结果显示，TROP2表达评分≥100患者的疗效似乎更优。研究未发现驱动基因突变与疗效的显著相关性，但亚组分析显示，Dato-DXd在携带EGFR、BRAF、KRAS突变的经治晚期NSCLC患者中显示出更优的ORR。探索性分析发现，在无应答患者或疗效差的患者中，DNA修复信号通路和免疫抑制相关基因通路被激活。目前该研究公布了初步的探索性分析结果，还有很多问题，例如TROP2表达评分、阈值等，以及驱动基因突变是否和疗效相关等问题值得探索，期待进一步的研究数据能给出真正的答案。

关于ICARUS-LUNG01研究^[2]

ICARUS-LUNG01研究纳入既往1-3线治疗进展的局部晚期或转移性NSCLC患者。既往治疗中，无已知突变患者接受PD-1/PD-L1单抗治疗；携带EGFR、ALK、BRAF、MET、ROS1、RET、NTRK变异患者接受靶向疗法和含铂双药化疗，脑转移患允许入组。入组患者接受Dato-DXd（6mg/kg，Q3W），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。研究同时收集基线时、C1D3或C2D3、治疗终止（EOT）时的匹配肿瘤组织样本和血浆样本。主要研究终点是研究者评估的ORR，次要终点包括DOR、PFS、CBR、OS和安全性。探索性终点包括疗效或耐药性预测因子、治疗前和治疗后TROP2表达的动力学特征、治疗期间循环肿瘤细胞（CTC）水平（图2）。

图2 ICARUS-LUNG01研究设计

基线特征显示，PD-L1表达状态未知患者占16%。PD-L1表达已知患者中PD-L1＜1%、PD-L1 1-49%、PD-L1≥50%患者分别占比54%、30%、16%。既往接受1线、2线、3线及以上治疗的患者分别占比23%、50%、27%。既往分别有98%、89%、17%的患者接受过含铂化疗、PD-1/PD-L1单抗和靶向治疗。

疗效分析结果显示，总人群确认的ORR为26%，中位DOR为7个月，CBR为36%。按组织学类型，非鳞状NSCLC患者的ORR为30.5%。EGFR/BRAF突变患者的ORR为50%，KRAS突变患者的ORR为63.6%（图3）。中位随访21.5个月时，总人群的中位PFS为3.6个月，非鳞状NSCLC患者的中位PFS为4.8个月，EGFR/BRAF突变患者的中位PFS为6.8个月。

图3 总人群和不同亚组疗效分析

探索性分析结果显示：TROP2组织化学评分（H-score）＜100、100-200、≥200患者的中位PFS分别为2.0个月、6.1个月、3.5个月。这些数据表明，能从Dato-DXd单药中获益的患者TROP2表达范围广（图4）。另外在对Dato-DXd无应答得患者中，DNA修复、激活和免疫相关途径的抑制可能与Dato-DXd治疗耐药相关（图5）。

图4 TROP2表达与PFS的相关性

图5 Dato-DXd基因表达调控分析

小结：在经治晚期NSCLC患者中，Dato-DXd 在ICARUS-LUNG01研究中显示出与TROPION-Lung01一致的疗效和安全性结果。按组织学类型，非鳞状NSCLC患者是最大获益人群，能从Dato-DXd单药中获益的患者TROP2表达范围广。未发现与Dato-DXd应答和耐药性相关的驱动基因，接受1-2周期Dato-DXd治疗后，DNA修复相关通路、免疫抑制相关信号通路的激活可能与Dato-DXd耐药性相关。

参考文献

[1]Intracranial efficacy of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with previously treated advanced/metastatic non-small cell lung cancer (a/m NSCLC) with actionable genomic alterations (AGA): Results from TROPION-Lung05. Abstract 8593，2024 ASCO.
[2] ICARUS-LUNG01: A phase 2 study of datopotomab deruxtecan (Dato-DXd) in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), with sequential tissue biopsies and biomarkers analysis to predict treatment outcome. Abstract 8501，2024 ASCO.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Ale

2024年06月25日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

Dato-DXd单药的颅内ORR为22%，颅内DCR为72%。

2024年06月24日

王亚军

阳春市中医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上！

2024年06月24日

陈海峰

绍兴第二医院 | 肿瘤内科

感谢分享受益良多继续学习