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2024 ASCO | RATIONALE-306研究再添新证，力证免疫治疗在晚期食管癌中的长期获益

2024年06月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

食管癌是全球常见的恶性肿瘤之一。据GLOBOCAN 2020数据显示，每年食管癌的新发患者数量达60.4万，死亡患者数量达54.4万。我国是食管癌高发地区，虽然我国食管癌的发病率及死亡率均呈下降趋势，但依旧是威胁我国居民健康的主要恶性肿瘤^[1]。对于晚期或转移性食管鳞癌患者，推荐的一线化疗方案通常是铂类联合氟尿嘧啶或紫杉醇。然而化疗的获益通常不令人满意，中位总生存时间很少超过10个月^[2]。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗晚期食管癌的有效性和安全性得到广泛验证，很多药物已经获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，确立了PD-(L)1抑制剂联合化疗作为晚期食管鳞癌患者标准一线治疗的地位。

替雷利珠单抗联合化疗在晚期食管癌中大放光彩

在免疫治疗的热潮中，国产药物的研发突飞猛进，为国内食管癌患者做出了突出的贡献。替雷利珠单抗作为一款国产药物，其具有独特的结构特点。替雷利珠单抗是一种针对PD-1的人源化IgG4单克隆抗体，具有高亲和力和特异性。它的独特之处在于通过基因工程改造抗体的Fc段，避免了与巨噬细胞FcγR的结合。这种改造去除了抗体与Fcγ受体结合的能力，从而减少了巨噬细胞对T细胞的攻击，消除或减少了对免疫治疗效应的不良影响^[3]。

替雷利珠单抗在晚期食管癌的有效性经过严谨的论证。RATIONALE-302研究是一项开放标签、随机化、活性对照、多中心、Ⅲ期临床研究，纳入了512例一线系统治疗疾病进展的晚期或转移性不可切除/转移性食管鳞癌（ESCC）患者。将纳入的患者按照1:1比例随机分配接受替雷利珠单抗或研究者选择的化疗。主要终点是所有患者的总生存期（OS）。结果显示，在所有患者中，替雷利珠单抗组的OS显著优于化疗组（8.6个月 vs. 6.3个月，HR 0.70；单边P=0.0001）^[4]。2022年4月15日，基于RATIONALE-302研究，替雷利珠单抗成功获批食管鳞癌二线治疗适应证。2023年，替雷利珠单抗正式获得欧盟委员会批准，作为单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞癌的成人患者。这标志着替雷利珠单抗成功走向国际，印证了其为全球食管癌患者带来获益的突破性治疗价值。

RATIONALE-306研究是一项全球化、随机、安慰剂对照、Ⅲ期研究，纳入既往未经过系统治疗、不可切除的局部晚期或转移性ESCC患者，无论PD-L1表达水平。649例患者按照1:1随机分配至每三周一次静脉输注替雷利珠单抗200 mg或安慰剂，两组患者均联合接受研究者选择的化疗方案（ICC），包括铂类（顺铂或奥沙利铂）联合氟尿嘧啶类（卡培他滨或5-FU）或铂类联合紫杉醇，直至疾病进展或不可耐受的毒性。研究按照患者地域、既往治疗和ICC进行分层。主要研究终点是意向治疗人群（ITT）的总生存期（OS）。研究中期结果发现，替雷利珠单抗+化疗组和安慰剂+化疗组的中位OS分别为17.2个月、10.6个月。2023年ESMO发布了随访2年的研究结果。24个月的OS率分别为37.9% vs. 25.0%^[5]。RATIONALE-306研究具有高质量的标准、科学严谨的设计，遵循不同国家药品监管机构的要求，在国际监管要求下进行，在全世界对临床实践具有指导意义。

RATIONALE-306 3年长期随访数据公布，力证替雷利珠单抗一如既往的品质

2024年ASCO大会发布的RATIONALE-306最新数据显示，在至少36个月的研究随访中，与中期结果相比，替雷利珠单抗+化疗相对于单用化疗在OS、无疾病进展生存（PFS）和缓解持续时间（DoR）方面的改善得以维持。36个月的OS率分别为22.1%、14.1%。另外，在所有预先设定的亚组中都观察到一致的OS获益。36个月的PFS率分别为15%、2.9%。DoR分别达到36个月的比率分别为17.7%、5.0%^[6]。

以上数据力证了替雷利珠单抗免疫治疗具有长期的“拖尾效应”，为患者带来持久的免疫应答和长期的生存获益。这可能与免疫系统的记忆功能有关。ICIs能够激活或增强人体自身的免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击。免疫系统具有记忆功能，一旦识别并攻击了肿瘤细胞，它可以“记住”这些细胞的特征，并在未来再次遇到时迅速反应。

另外，其他如帕博利珠单抗的KEYNOTE-590研究和纳武利尤单抗的CheckMate-648研究分别获得了5年OS率（ESCC，11.8%）^[7]和45个月OS率数据（所有随机化人群，免疫治疗+化疗，15%）^[8]。这些数据也印证了免疫治疗一旦起效，持久获益的特征。

综上，免疫治疗在晚期食管癌中的研发蓬勃发展，丰富了国内外晚期食管癌患者的治疗选择，进一步改善了患者的生存获益。替雷利珠单抗作为一款国内自主研发PD-1抑制剂，不断树立新里程碑。RATIONALE 306在研究设计之初便瞄准国际化，获取了更广泛的临床数据。替雷利珠单抗成功“出海”，其具有长远规划和多线布局。期待免疫治疗能获得更多的循证证据，更好地服务于晚期食管癌患者。

参考文献

[1] 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.食管癌诊疗指南（2022年版）.中华消化外科杂志.2022;21(10):1247-1268.
[2] Xu JM, Kato K, Raymond E, et al. Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-306): a global, randosed, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol.2023;1-13.
[3] Zhang L, Geng ZHH, Hao B, et al. Tislelizumab: A Modified Anti-tumor Programmed Death Receptor I Antibody. Cancer Control.2022;Cancer Control.2022;29:1-14.
[4] Shen L, Kato K, Kim SB, et al. Tislelizumab versus chemotherapy as second-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-302): A Randomized Phase Ⅲ Study. J Clin Oncol.2022;40(26):3065-3076.
[5] Richard Hubner, et al. Randomized，global, phase Ⅲ study of tislelizumab (TIS)+chemotherapy (chemo) vs placebo (PBO)+chemo as first-line (1L) treatment for advanced/metastatic esophageal squamous cell carcinoma （ESCC）： RATIONALE-306 update. Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S852-S886. 10.1016/S0923-7534(23)01930-0
[6] Yoon HH, Kato K, Raymond E, et al. Global, randomized, phase Ⅲ study of tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first-line treatment for advanced/metastatic esophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-306 update): Minimum 3-year survival follow-up. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4032).
[7] Manish A. Shah, Jong-Mu Sun, et al. First-line pembrolizumab (pembro) plus chemotherapy (chemo) for advanced esophageal cancer: 5-year outcomes from the phase 3 KEYNOTE-590 study. 2024 ASCO GI, Abstract 250.
[8] Chau I, Ajani JA, Kitagawa Y, et al. Nivolumab(NIVO) plus chemotherapy (chemo) or ipilimumab (IPI) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): 45-month (mo) follow-up from CheckMate 648. Journal of Clinical Oncology.2024;42(16)_suppl.

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