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汪子书教授：RATIONALE 305研究写入指南，治疗优势人群筛选是提高疗效关键

2023年12月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗的发展极大地改变了胃癌的治疗格局。如今，基于免疫检查点抑制剂的免疫联合化疗方案已经成为晚期胃癌标准一线治疗方案，在胃癌围术期的治疗中，免疫治疗也开始发挥更大的作用。而在免疫治疗的探索中，尚有很多亟待解决的难题，如何取得更好的疗效？如何进一步拓宽免疫的适用面？【肿瘤资讯】特邀蚌埠医学院汪子书教授，与读者分享胃癌免疫治疗前沿进展，并探讨未来探索方向。

汪子书

主任医师

蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科主任、GCP中心副主任
医学博士、主任医师、教授、博士研究生导师
安徽省全科医学会肿瘤内科学分会第一届主任委员
中国抗癌协会第七届癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专业委员会第一届委员
安徽省预防医学会肿瘤预防与控制专业委员会副主任委员
安徽省医学会肿瘤学分会第十届委员会常委
安徽省抗癌协会第七届理事会常务理事
安徽省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业第五届委员会副主任委员
安徽省全科医学会第六届理事会常务理事
安徽省全科医学会抗肿瘤药物临床研究专业委员会名誉主任委员
蚌埠市医学会肿瘤学分会主任委员
蚌埠市肿瘤质控中心主任
中华医学会安徽分会肿瘤学分会第八、九届委员会青年委员会副主任委员
安徽省医师协会临床精准医疗专业委员会第一届副主任委员
《中华全科医学》杂志社第四届审稿专家

专家回顾2023 ASCO 胃癌免疫治疗进展，早期晚期双双发力值得期待

汪子书教授：不久前，2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会盛大落幕，本次学术盛会中胃癌的免疫治疗虽然不是主角，但胃癌领域的一些研究也值得我们讨论和思考。

其中一项是我国郑州大学第一附属医院赵春临教授报告的多中心、单臂、开放标签2期临床研究的初步结果，这项研究探索了替雷利珠单抗联合曲妥珠单抗和围术期化疗治疗HER2阳性可切除胃/胃食管结合部癌的疗效和安全性。本次报告结果显示，12例入组患者中7例成功接受手术，全部为R0切除，其中3例达到pCR，4例达到MPR，5例患者术后病理分析显示成功降期，未手术的5例患者仍在接受新辅助化疗。目前该研究的生存数据尚不成熟，安全性方面则未观察到三级治疗相关不良反应（TRAE）的发生，这项研究显示了免疫联合靶向+化疗方案在新辅助治疗阶段的疗效和安全性，也是对免疫治疗在胃/胃食管结合部癌中应用的进一步拓展。

第二项研究是来自美国西奈山伊坎医学院的Deirdre Jill Cohen教授报告了帕博利珠单抗+仑伐替尼的“可乐组合”在后线治疗既往未经免疫治疗的晚期胃癌患者的疗效和安全性数据。这是一项前瞻性、开放标签、2期临床研究。本次报告的全队列中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）分别为 12.9周和21.4周，大约为3个月和7个月。患者的耐受性良好，13%的患者需减量，46%的患者出现了≥3级AEs，最常见的3级AEs为乏力 (27%)，厌食 (18%)、淋巴细胞减少 (18%)和高胆红素血症 (18%)。这项研究开展时免疫治疗在晚期胃癌中的一线应用还未获批，但如今免疫治疗已经成为了标准的一线治疗模式，但该研究提示在后线的应用中，免疫联合方案也可以起到一定疗效。

第三项研究是河南省肿瘤医院报告的一项免疫治疗在后线治疗中的回顾性分析，该研究的探索在于一线免疫治疗进展后的免疫再挑战。目前，免疫联合化疗已经是晚期胃癌一线标准治疗，而在治疗失败后可否尝试免疫再挑战是我们很多人关心的问题。本次报告研究结果显示，PD-1单抗的再挑战中位PFS达到了2.9个月，ORR为16.7%，DCR达到55.0%，PD-L1表达的患者的疗效表现更好。此外，在一线PFS≥6个月的患者中，二线PFS也能达到4.5个月， ORR 27.3%，DCR 54.5%。这项回顾性研究肯定了免疫治疗在晚期胃癌中再挑战的价值，不过也提到对于具体该对哪部分患者再挑战，还需要更多的研究。

另外，创新药物IBI110联合PD-1单抗在晚期胃癌一线治疗中的1b期研究，和PD-1单抗联合多西他赛+S-1辅助治疗手术切除后的胃癌患者的临床研究都观察到了积极的结果，我们期待后续更多相关研究的开展。

免疫联合方案无定性优劣，RATIONALE 305研究成功写入指南

汪子书教授：对于胃癌免疫治疗中联合治疗方案的设计，目前还没有明确的优劣判断免疫联合化疗或免疫联合抗血管哪一种更好。但中国有句老话：黑猫白猫，能抓到老鼠的就是好猫如今肿瘤治疗进入精准化、个体化时代，我们需要结合患者个体情况选择合适的治疗方案，拥有越来越多的用药选择，我们在选择方案时也会越来越有底气，例如对于一些无法耐受化疗的患者来说，免疫联合抗血管的方案就可能是更好的选择。

今年年初的ASCO GI大会中，替雷利珠单抗报告了一项令人瞩目的研究RATIONALE 305。这项全球多中心III期临床研究本次报告结果显示，替雷利珠单抗联合氟尿嘧啶和铂类在PD-L1 评分≥5%人群中，与安慰剂联合化疗相比，显著改善了OS、PFS和ORR，中位OS达到了17.2个月，对照组仅为12.6个月，而在亚洲PD-L1阳性亚组中，替雷利珠单抗联合化疗的中位OS长达19.3个月（对照组13.9个月），更是刷新了胃癌一线治疗生存纪录。目前，在最新版《CSCO胃癌诊疗指南（2023版）》中，针对HER2阴性且PD-L1 TAP≥5%晚期胃癌患者的一线治疗，替雷利珠单抗联合化的方案获得了I级推荐（1A级证据），提示我们在临床实践中，对于这类患者采取替雷利珠单抗联合化疗可以带来很好的生存获益。

生物标志物是免疫治疗疗效关键，筛选治疗优势人群获得更好获益

汪子书教授：生物标志物的选择是免疫治疗中的难题，目前，免疫治疗的疗效还未达到我们最理想的情况，其中一个重要的原因就是我们还是很难找到最精准的治疗优势人群，而生物标志物就是筛选治疗优势人群的关键指标。

目前为止，在临床研究与实践中，PD-L1仍是最关键的筛选指标，无论是最早的Checkmate-649研究还是刚刚取得优异成绩的RATIONALE 305研究，都显示PD-L1阳性人群有更好的生存获益，目前PD-L1也是免疫治疗中最需要考虑的生物标志物之一。

此外，肿瘤突变负荷（TMB）也是目前在临床中较为具有指导意义的生物标志物，特别是在于恶性黑色素瘤、膀胱癌、非小细胞肺癌等瘤种中，不过在胃癌等消化肿瘤中，目前TMB的指导意义还缺乏“一锤定音”级别的III期研究予以肯定。2019年中山大学徐瑞华教授团队曾提出高TMB患者接受免疫治疗的ORR和OS更高，但我们还是需要更多循证医学证据。特别是目前对于TMB的算法也存在不同的方式，未来想要将其确定为更具指导意义的生物标志物，可能需要首先对其监测确定规范。

另外MSI-H/dMMR也同样是关键的生物标志物，也在多项临床研究中获得了肯定。

期待更多创新免疫方案提高疗效，基本医保保障患者用药可及性

汪子书教授：目前对于免疫治疗的首要期待仍然是疗效的提高，如前文所述，免疫治疗还未能满足我们的临床需求，我们希望看到更好的免疫治疗疗效，这可能需要靠探索新的联合治疗方案、挖掘更精准的生物标志物等方法来实现，局部治疗与全身治疗的结合也可能是提高疗效的探索方向。

第二点则是降低不良反应，探索高效、低毒的治疗方案。目前在包括肺癌在内的部分癌种中，都在推崇Chemo-free的治疗理念，即去化疗化，以降低毒副反应。这是一条很长的路，在胃癌的治疗中或许并不是那么容易成为现实，但这也需要我们进行更多的探索。

第三点则是对于药物可及性的提高，目前我国的新药研发走上了一条快速发展的道路，我们可以看到大量新药获批上市。但是，药物在进入临床后，如何使患者可以用得起，也是我们面临的问题。我希望看到国家迅速跟进，将创新药物纳入医保，保障患者的用药可及性，这样才能从创新药物的治疗中获益。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS