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【免疫双擎 开创先例】HER2阳性晚期胃癌患者一线采用卡度尼利单抗联合靶向与化疗,PFS长达1年!

08月22日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

一例66岁女性患者确诊Ⅳ期胃腺癌,多发淋巴结转移。患者HER2阳性,接受卡度尼利单抗+曲妥珠单抗+化疗一线治疗,多次复查显示胃壁及淋巴结病灶退缩显著。一线治疗无进展生存期(PFS)达到12个月。病例提示对于HER2阳性胃癌患者,联合治疗安全性高、或可协同增效,可能是晚期胃癌一种高效的治疗方案。

姚书娜
副主任医师

河南省肿瘤医院 内科
郑州大学 第一附属医院 肿瘤学 博士
河南省抗癌协会青年委员
河南省抗癌协会化疗专业委员会青年委员会常务委员
河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青年委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会肺小结节分子标志物协作组委员
河南省人民政府科学技术进步奖一项
河南省医学科技进步奖2项
承担河南省卫生厅科技攻关项目1项
参与国家自然科学基金项目三项

病例介绍

一般资料

患者赵某某,女,66岁。2023年3月因“黑便4月,确诊胃腺癌3天”入院。患者入院前4月无诱因出现黑便,未在意,后出现上腹部不适,食欲不振等,院外行胃镜检查发现胃部病变,活检提示中分化腺癌。既往史、家族史等无特殊。

基线检查

病理诊断(2023-3-6):胃腺癌,Lauren分型混合型。免疫组化MLH1(+),MSH2(+),MSH6(+),PMS2(+),错配修复完整(pMMR)。PD-L1(22C3)CPS 5。HER2蛋白(2+)。荧光原位杂交(FISH)提示HER2基因扩增。
腹部CT(2023-3-2):贲门胃底及胃体后壁中上部胃壁不规则增厚伴肝胃间、胃体周围、肠系膜周围及腹膜后腹主动脉周围多发淋巴结,部分肿大,考虑恶性表现。
基因检测(2023-3):TP53基因突变。
肿瘤标志物(2023-3-3):CA199 140.4 U/mL(0-27)。

初步诊断

胃腺癌,腹膜后淋巴结转移,cT4N+M1,Ⅳ期;HER2扩增型,TP53突变,微卫星稳定型(MSS)。

治疗经过

一线治疗

经全院MDT讨论,建议内科治疗。2023-3-10 予卡度尼利单抗(600mg,10mg/kg)+奥沙利铂+卡培他滨治疗1周期(HER-2 FISH结果未回)。2023-3-31开始卡度尼利单抗+曲妥珠单抗+XELOX治疗。疗效评估部分缓解(PR)。2023-6-1第4周期输注奥沙利铂后出现过敏性休克。经抢救治疗后好转。之后进入卡度尼利单抗+曲妥珠单抗+卡培他滨三药治疗。期间评估疗效:胃壁增厚持续减轻。末次用药时间:3月22日。治疗期间发生2级食欲不振,2级中性粒细胞减少,无明显心脏毒性。

治疗2周期后复查CT显示胃壁增厚明显减轻,腹主动脉旁淋巴结明显缩小,肝胃间淋巴结明显缩小,腹主动脉旁淋巴结明显缩小。疗效评估示PR。2023-8-9、2023-11-7多次评估显示胃壁增厚持续减轻,肝胃间淋巴结消失。肿瘤标志物降至正常范围。

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图1.一线治疗后病灶变化

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图2 2023-8-9、2023-11-7、2023-12-20 疗效评估

二线治疗

2024-3-21复查CT显示疾病进展,一线治疗PFS达到12个月。目前更换为抗HER-2 ADC药物治疗中(临床研究)。

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图3 2024-3-21 CT示疾病进展

专家点评

姚志华
主任医师 硕士生导师医学博士

河南省肿瘤医院 淋巴综合内科
美国MD Anderson癌症中心访问学者
2021年度河南省卫生科技创新领军人才
中国抗癌协会中西整合淋巴瘤专委会委员
中国女医师协会靶向治疗专委会委员
河南省医学会肿瘤精准治疗专委会常务委员
河南省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
河南省抗癌协会化疗专业委员会委员
河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
以第一/通讯作者发表SCI及核心期刊论文20余篇,主持国自然基金项目1项,CSCO、KAKA基金项目以及省级课题共5项,获省厅级科技成果奖5项

HER2是胃癌的重要靶点之一。目前国内外权威指南均建议将晚期胃癌按照HER2状态分层治疗。对于HER2阳性胃癌,ToGA研究证实抗HER2治疗带来的生存获益[1]。因此,曲妥珠单抗联合化疗是长期以来HER2阳性晚期胃癌患者的标准一线治疗。随着免疫检查点抑制剂(ICI)的出现,不仅HER2阴性胃癌的治疗格局发生彻底改变,药物也为HER2阳性胃癌带来治疗新曙光。KEYNOTE-811研究显示在曲妥珠单抗和化疗一线治疗中加入PD-1抑制剂可带来PFS的显著改善。帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位PFS分别是10.0个月 vs 8.1个月,免疫治疗的加入可将疾病进展或死亡风险显著降低28%[2]。基于此,目前对于HER2阳性晚期胃癌,中国临床肿瘤学会(CSCO)指南推荐根据PD-L1状态进行分层,对于PD-L1≥1的患者,Ⅰ级治疗推荐为帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗,而对于PD-L1<1的患者,则推荐曲妥珠单抗联合化疗。

而如何进一步改善晚期胃癌患者预后是目前探索热点。研究显示对于PD-1和CTLA-4等免疫检查点的双重抑制或可带来更佳抗肿瘤活性。卡度尼利单抗是一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体。由于同时靶向2个检查点,在包括胃癌患者在内的多项临床研究中显示出令人鼓舞的疗效。Ⅱ期临床研究中,卡度尼利单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌患者的客观缓解率(ORR)达到65.9%,疾病控制率(DCR)达到92.0%,中位PFS为7.10个月,中位总生存期(OS)17.41个月,且获益不论PD-L1表达[3]。COMPASSION-15 Ⅲ期研究进一步证实了卡度尼利单抗联合化疗方案一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的疗效和安全性,研究结果显示,卡度尼利单抗联合化疗一线治疗可将全人群死亡风险降低38%,卡度尼利单抗组较安慰剂组的中位OS显著延长(HR 0.62,中位OS 15.0个月 vs 10.8个月;P<0.001);此外,卡度尼利单抗组PFS显著延长(HR 0.53 ,中位PFS 7.0个月 vs 5.3个月;P<0.001),将疾病进展风险降低47%,并在不同PD-L1表达人群均显示出获益;安全性方面,两组≥3级治疗相关不良事件(TRAE)发生率分别为65.9%和53.5%[4],夯实胃癌一线治疗双免联合策略的重要地位。

而在HER2阳性胃癌患者中,卡度尼利单抗联合抗HER2治疗的表现同样引人关注。当前病例中,患者HER2阳性,接受卡度尼利单抗+曲妥珠单抗+化疗后获得显著获益,肿瘤退缩明显,一线PFS达到1年,释放该方案治疗的高度抗肿瘤活性信号。且治疗过程中不良反应易于耐受,2级食欲不振,2级中性粒细胞等AE均考虑和化疗相关。病例为HER2阳性胃癌患者的治疗带来启示。有必要开展Ⅲ期临床研究进一步验证结果,卡度尼利单抗在HER2阳性胃癌患者治疗中的地位令人期待。


参考文献

[1] Bang YJ, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97.
[2] Janjigian YY, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2023;402(10418):2197-2208.
[3] Ji J, et al. A phase Ib/II, multicenter, open-label study of AK104, a PD-1/CTLA-4 bispecific antibody, combined with chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced gastric (G) or gastroesophageal junction (GEJ) cancer. 2022 ASCO GI 308.
[4] Ji J et al. Cadonilimab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for unresectable locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (COMPASSION-15): A randomized, double-blind, phase 3 trial. 2024 AACR CT006.


责任编辑:肿瘤资讯-小编
排版编辑:肿瘤资讯-Wendy


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