MET外显子14 (METex14）跳跃突变是一种独立的致癌驱动基因，在非小细胞肺癌（NSCLC）中发生率约为1.0%-3.0。众多研究已明确指出，METex14跳跃突变是一个独立预后因素，与野生型相比，预示着更差的生存期[1]。全球多中心注册临床研究GEOMETRY Mono-1已证实了卡马替尼在METex14跳跃突变中的显著疗效。同时，一系列真实世界研究公布了卡马替尼在真实世界中的疗效与安全性，再次验证其数据的一致性，奠定了卡马替尼在METex14跳跃突变NSCLC一线治疗中的地位。目前，中国食品药品监督管理局（NMPA）已于6月12日批准妥瑞达®卡马替尼用于未经系统治疗的携带METex14基因突变的NSCLC成人患者，对此，【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第一医院周建英教授进行精彩解读。
浙江大学博士生导师，二级教授
中华医学会呼吸病分会全国常委
中国医师协会呼吸医师分会常委
中华医学会呼吸病分会胸膜学组（筹）副组长
中国医促会胸部肿瘤分会副主委
浙江省医师协会呼吸医师分会名誉会长
浙江省医学会呼吸病分会名誉主任委员
METex14跳跃突变挑战严峻不容小觑，传统疗法表现捉襟见肘
众所周知，肺癌是全球发病率第二、病死率第一的恶性肿瘤[2]。而在我国，肺癌的严峻形势尤为突出，其发病率和病死率均居恶性肿瘤首位，2024年国家癌症中心最新发布数据显示，我国肺癌新发病例数106.06万，死亡病例达73.33万[3]。其中NSCLC是肺癌最常见的组织学类型，约占所有肺癌的85%[4]，而METex14跳跃突变作为明确的致癌驱动突变，在NSCLC的治疗中不容忽视。由于我国肺癌患者基数庞大，相对应的患者总数亦相对庞大。
此外，在老年人群中肺癌疾病负担亦较重。2024国家癌症中心最新数据及GLOBOCAN 2022同步发布，数据显示，2022年我国60岁及以上老年人群恶性肿瘤新发病例292.2万例，死亡197.6万例，分别占我国全人群肿瘤新发和死亡病例数的60.6%和76.7%[2,3]。由于METex14跳跃突变又多见于老年患者，未来随着老龄化的加剧，相关疾病负担势必会进一步加重。
既往，对于METex14跳跃突变的晚期NSCLC患者，传统的化疗和免疫治疗方案虽被广泛应用，但疗效有限，患者的生存时间往往较短，这一治疗困境亟待突破。另外，脑转移是肺癌患者面临的主要死亡原因之一，而METex14跳跃突变的晚期NSCLC患者更易于发生脑部转移。传统治疗药物难以突破血脑屏障封锁，故此类患者预后明显更差，治疗需求更加迫切[5]。
希望之花即将绽放，妥瑞达®卡马替尼最新适应证正式在中国获批
最近，靶向MET基因单靶点高选择性抑制剂正在成为新兴的治疗策略。卡马替尼是一种口服、高选择性和特异性的Ib类小分子MET抑制剂，能够有效抑制MET及其介导的下游信号蛋白磷酸化，进而抑制c-MET依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，并能有效诱导细胞凋亡，达到抗肿瘤活性。不仅如此，卡马替尼的IC50值仅为0.6nM[12]，对c-MET抑制效力强。
GEOMETRY mono-1研究是一项全球多中心、多队列、开放标签的临床研究，旨在探索卡马替尼单药治疗MET突变的疗效和安全性，总共纳入了160例METex14跳突的肺癌患者，其中队列5b和队列7（N=60）分析了卡马替尼对于METex14跳突NSCLC患者在一线治疗的疗效及安全性[6]。研究结果显示METex14跳跃突变初治患者接受卡马替尼治疗的客观缓解率（ORR）高达68.3%，疾病控制率（DCR）高达98.3%，中位无进展生存期（mPFS）达12.5个月，中位总生存期（mOS）达25.5个月。同时，卡马替尼初治患者肿瘤缓解程度深、持续时间长，初治队列缓解持续时间（DOR）达16.6个月[7]。可见，从短期病灶缓解到长期生存获益，卡马替尼均疗效惊艳。
同样，在中国人群中，一项名为GeoMETry-C的多中心、单臂、II期临床也证实了卡马替尼的卓越疗效[8]。结果显示，在一线治疗可评估的患者（N=13）中，独立评审委员会评估的ORR为61.5%，研究者评估ORR达69.2%，DCR为100%。绝大多数患者都出现了深度缓解。这一结果表明卡马替尼在中国人群中与全球人群中疗效相似。不仅如此，中国人群中所有级别不良反应（AE）尤其是严重不良反应发生率均低于全球人群。基于GeoMETry mono-1和GeoMETry-C系列研究展现的卓越疗效，卡马替尼正式获批在中国大陆上市，这无疑会进一步扩大药物可及性，给更多中国患者带来新的治疗选择。
穿越时间长河，卡马替尼用数据说话
由于METex14跳跃突变患者数量有限，进行大型随机对照研究来对比治疗方案颇具难度。因此，真实世界研究成为重要的证据补充，既可解答临床研究未及问题，又可验证其结果的可靠性。
大样本真实世界研究，卡马替尼疗效经得住考验
RECAP研究是一项回顾性研究，旨在评估卡马替尼在真实世界中的疗效和安全性[9]。研究在全球范围内共纳入81例患者，结果发现，尽管与GEOMETRY Mono-1试验中招募的患者相比，RECAP研究中患者的基线条件更差，脑转移患者比例更高，但RECAP分析发现卡马替尼真实世界的疗效数据与GEOMETRY Mono-1试验的结果高度一致。初治患者队列的ORR高达68%，mPFS为10.6个月，mOS未达到。
无独有偶，2023年ASCO大会报道的另一项真实世界研究[10]，对比分析了临床实践中METex14跳跃突变NSCLC患者一线接受卡马替尼、免疫治疗或化疗的疗效对比。共纳入287例明确METex14跳跃突变晚期NSCLC患者。分析发现，METex14跳跃突变患者一线接受卡马替尼治疗相较于含铂化疗、免疫单药或免疫联合化疗具有更高的真实世界ORR（rwORR）及更长的真实世界PFS（rwPFS）和OS数据，rwORR为73.4%，18个月的rwPFS率为68%，18个月的OS率为92.6%。
疗效卓越，真实世界研究中，卡马替尼依旧让脑转移患者获益显著
卡马替尼能高效透过血脑屏障，具有良好的脑部抑瘤活性，其在一系列研究中展现出颅内病灶显著疗效。GeoMETry mono-1研究队列4和队列5b（初治+经治）纳入13例基线有可测量颅内病灶的脑转移患者，基于BIRC评估的颅内ORR（icORR）达54%，颅内DCR（icDCR）达92.3%，且颅内应答迅速，全部应答患者在治疗开始后6周即有颅内缓解[6]。在中国注册临床研究GeoMETry-C中，一线初治队列中脑转移患者(n=4)颅内完全缓解（icCR）率高达50%，icDCR高达100%，即一半患者颅内病灶完全消失，全部患者颅内病灶均未进展[8]。在RECAP研究中，有可测量脑转移患者（n=11），icORR达46%，icDCR达91%。此外，在RECAP分析中，脑转移患者的mPFS与总体人群相似（9.1个月 vs. 9.5个月）[9]。这些数据与GEOMETRY Mono-1中颅内应答结果相当，以上所有证据再次提示卡马替尼应成为METex14跳跃突变患者（尤其是脑转移患者）的一线首选治疗。
小 结
近年来，靶向治疗在癌症治疗领域不断发展，推动了个体化精准治疗，也促进MET抑制剂研究的不断深入。妥瑞达®卡马替尼治疗METex14跳跃突变晚期NSCLC的一系列真实世界研究，再次验证了其与临床研究一致的对脑转移患者颅内病灶和全身病灶的控制。鉴于临床证据的充分性和治疗策略的可及性，国际权威指南，如 NCCN指南已经将卡马替尼列为 METex14 跳跃突变一线首选推荐，这将有望延长患者长期生存获益[11]。期待卡马替尼在中国的获批可以让更多患者用上高效控制的好药，真正造福更多的中国患者！
[1]Furqan M, et al. Effectiveness of standard treatments in non-small-cell lung cancer with METexon14 skipping mutation: a real-world study. Future Oncol. Published online April 17, 2024.
[2]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3):209-249.
[3]Thai AA, Solomon BJ, Sequist LV, et al. Lung cancer[J].Lancet, 2021, 398(10299): 535-554.
[4]Tan AC, et al. Targeted Therapies for Lung Cancer Patients With Oncogenic Driver Molecular Alterations. J Clin Oncol. 2022 Feb 20;40(6):611-625.
[5]Cheng H, Perez Soler R. Leptomeningeal metastases in non-small-cell lung cancer[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(1):e43 e55.
[6]Wolf J, Seto T, Han JY, et al. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(10):944-957.
[7]Jurgen W, et al. 2022 ELCC 26P.
[8]Yi-Long Wu, et al. 2022 ESMO AISA, 388P.
[9] Illini O, Fabikan H, Swalduz A, et al. Real-world experience with capmatinib in MET exon 14-mutated non-small cell lung cancer (RECAP): a retrospective analysis from an early access program. Ther Adv Med Oncol. 2022;14:17588359221103206.
[10]Furqan M, et al. Real-world assessment of treatment effectiveness in patients with advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) with MET exon 14 skipping (METex14). J Clin Oncol, 41(16_suppl): e21112.
[11]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 1.2024
[12] Fujino T, et al. J Thorac Oncol. 2019;14(10):1753-1765
[13] 简明处方：
https://doctor.liangyihui.net/#/doc/134789
审批码TAB0029068-68772，有效期为2024-08-23至2025-08-22，资料过期，视同作废
排版编辑： winnie
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