2024年5月31日至6月4日，美国临床肿瘤学会年会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）在美国芝加哥盛大召开。本届ASCO大会中，由中国研究者主导的多项研究成功入选，涵盖各个肿瘤领域，展示了中国研究者逐渐雄厚的科研实力。其中，在肝细胞癌（HCC，以下简称肝癌）领域，针对不同分期肝癌的综合治疗策略，我们特别邀请到来自复旦大学附属中山医院的孙惠川教授、四川大学华西医院的王辛教授、东方肝胆外科医院的翟健教授，三位专家将从发表的自身牵头开展的研究出发，评述此次ASCO大会中HCC领域的重要研究进展。
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复旦大学肝癌研究所副所长
复旦大学附属中山医院肝脏外科副主任
中国抗癌协会肝癌专委会主任委员
中国微循环学会肝脏微循环专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤转移委员会常委
中国医师协会肝癌专业委员会常委
中国医师协会肝脏外科学组秘书
上海市优秀学术带头人、上海市领军人才
国家卫生健康委《原发性肝癌诊疗规范》2017、2019、《原发性肝癌诊疗指南》2022、2024版撰写专家委员会秘书长
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王辛教授采访视频
肿瘤学博士、博士生导师、
腹部肿瘤科副主任/兼放疗科副主任
中国抗癌协会肿瘤人工智能专委会常务委员
中国医促会放射治疗学分会常务委员
四川省医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员
四川省肿瘤学会副理事长
四川省肿瘤学会人工智能与大数据专委会主任委员
四川省国际医学交流促进会精确放射治疗专委会主任委员
中国抗癌协会放疗专委会胃癌/肠癌学组委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会（CACA）放疗学组委员
四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专委会常务委员
成都高新区医学会肝胆胰恶性肿瘤多学科专业委员会副主任委员
四川省学术技术带头人
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翟健教授采访视频
放射介入科副主任医师
从事肝胆外科以及介入科临床工作近20年，主要研究方向为肝癌的介入治疗以及综合治疗
能熟练开展肝脏肿瘤的血管内介入治疗、肿瘤消融治疗、肝脏门静脉栓塞治疗以及梗阻性黄疸的支架植入等治疗
先后在Hepatology、BJS、Hepatology International等杂志发表SCI论著10余篇，参与编写论著3部
参与国家重大专项以及国家自然科学基金多项，以第一完成人承担国家自然科学基金、上海市基金3项
现任中国医师协会肝癌专业委员会微创介入专业委员会委员；CSCO肝癌专家委员会委员。
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孙教授您好，非常荣幸能在ASCO现场采访您。此次ASCO大会中，由您牵头开展的NeoLEAP-HCC研究成功入选壁报，受到众多瞩目，能否请您介绍一下这项研究的背景和结果？
孙惠川教授：这项研究由中山医院、东方肝胆外科医院、上海瑞金医院与中山大学第一附属医院共同合作完成。外科治疗是肝细胞癌（HCC）的主要治疗手段，但其中仍然有一些问题有待解决，其中最重要的问题便是术后复发问题，目前，我们探索过很多方法尝试降低术后复发，但真正可以应用于临床实践的方法非常少。如今，随着创新药物治疗在晚期HCC中取得突破[1,2]，很多临床医生尝试将其应用前移，在早期和中期HCC中应用系统治疗。对于可切除患者而言，主要应用场景为新辅助治疗和辅助治疗，然而由于辅助治疗未能取得令人满意的结果，目前新辅助治疗是重要的探索热点。
NeoLEAP-HCC是以帕博利珠单抗联合仑伐替尼在可切除患者中进行探索，患者于术前接受3个周期的新辅助治疗，术后继续原方案辅助联合治疗，最长1年。我们希望通过此次研究探索为肝癌患者的新辅助治疗带来新的选择，并尝试降低术后的复发风险。此外，研究的另一个探索目的是生物标志物的探索，评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼的组合，对于HCC在分子水平、细胞水平带来的变化，以为未来的临床探索、研究设计提供帮助。
该研究已经完成入组， 2024 ASCO大会我们报告了新辅助治疗期间的疗效和安全性数据[3]，初步结果显示了联合方案的安全性，没有患者因为治疗导致频繁的不良事件。在主要研究终点主要病理缓解（MPR）方面，37%的患者达到了MPR，即肿瘤组织中存活肿瘤细胞少于50%，2例患者达到了病理完全缓解（pCR），即肿瘤组织中已经没有存活的肿瘤细胞，这一结果令人鼓舞。本次初步报告结果提示，仅凭影像学缓解进行疗效评估难以准确反映新辅助治疗方案的疗效，因为影像学缓解(RECIST v1.1)的比例11.9%。未来也需要进一步找寻更敏感的指标以反映治疗的疗效。
谢谢您的详细介绍， NeoLEAP-HCC研究首次分析获得了不错的MPR结果，为系统治疗用于肝癌术前新辅助治疗提供了新的证据，我们也非常期待早日公布长期随访的结果。新辅助治疗在近几年的会议上成为专家讨论的热点话题，但整体肝癌新辅助治疗仍处于早期探索阶段，您认为HCC的新辅助免疫治疗未来有哪些方向值得深入探索？
孙惠川教授：总体看来，HCC的新辅助治疗尚处于起步阶段，目前未能取得真正改变临床实践的证据。中山医院周俭院长领导的新辅助治疗对照研究中，可以清晰地看到新辅助治疗是不是能够真正降低HCC的术后复发，延长患者生存，对照研究肯定是未来的主要研究方向，我们可以采用不同的治疗方案进行对比，评估哪种治疗方案能够更好地、更安全地降低病人术后的复发。
此外，并非所有患者都需要新辅助治疗，但是如何筛选需要接受治疗的患者，或选择怎样的新辅助治疗模式，可以达到高效安全的治疗，这也同样是未来的探索方向。
第三个方向则是安全管理，一些患者可能在1个周期的新辅助治疗后便可以达到较为令人满意的效果，一些患者可能需要接受4~5个周期的新辅助治疗，兼顾疗效和安全性的研究考量也是未来探索的方向。
第四个方向仍是生物标志物的探索，我们需要在影像学评价肿瘤的基础上，尽量深入地在分子水平、细胞水平、免疫微环境水平，认识肿瘤对于新辅助治疗的反应，更否更加精准地预测这些变化，这同样是未来重要的研究方向。
王辛教授您好，很高兴能在ASCO现场与您连线，本次ASCO大会中，您牵头开展的SBRT+TACE+TKIs对比TACE+TKIs治疗合并门静脉癌栓（PVTT）的不可切除肝细胞癌（uHCC）的随机对照研究刊登了壁报，目前对于合并PVTT的HCC的治疗现状是怎样的呢，可否给大家介绍一下您开展这项研究初衷？
王辛教授：门静脉癌栓 (PVTT) 被认为是肝细胞癌（HCC）中最常见的血管浸润形式。鉴于 PVTT 与门静脉高压、静脉曲张或腹水形成、肝功能不全和肿瘤细胞播散相关，HCC伴 PVTT 的预后仍然比较严峻，在支持治疗下mOS仅为2-4个月[4]。
在我们启动这项研究前，包括现在，HCC合并 PVTT 的治疗尚无国际共识。国外提倡全身系统性治疗。相反，亚洲国家，包括中国，提出采用手术、经动脉化疗栓塞 (TACE)、放疗等局部干预措施，以取得更满意的临床效果[5]。然而，独立的方法往往不能达到满意的临床效果。已有多项研究报告，与单独使用 TACE 或 TKI 相比，联合治疗（如 TACE 联合酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)）产生了更高的 ORR 和DCR，也显著延长了 PFS 和OS[6]。
而立体定向放射治疗 (stereotactic body radiation therapy，SBRT) 以高剂量放射线精确地集中于靶病灶为优势，可使正常肝组织免受高剂量辐射的风险，从而降低肝毒性的发生率[7]。有荟萃分析显示 SBRT 治疗 PVTT 的有效率为70.7%，远高于其他放射治疗方法[8]。也有许多研究表明，SBRT治疗 HCC 伴 PVTT 具有更好的生存获益 [7]。此外，除了有研究证实 SBRT和索拉非尼序贯治疗用于大血管受累的 HCC 患者无进展生存期 (PFS) 和 OS 更高[7]，还有研究也报道了与单独 SBRT 或TACE相比，SBRT和 TACE 联合治疗可能是 HCC 伴 PVTT 的更佳选择[7]。但治疗效果仍然无法满足临床和患者需求。
综上，我们认为SBRT联合TACE和TKIs可能是一种非常有前景的组合。因此开展了此项研究来探索这种组合模式的安全性和有效性。
感谢您的介绍，确实SBRT在合并PVTT的HCC患者中有非常多亮眼的数据，SBRT联合靶向以及更多治疗方式也有越来越多的探索，在此，请您简单给大家介绍一下本次ASCO公布的这项SBRT+TKIs+TACE的研究设计和结果？
王辛教授：这项在我们中心做的随机对照研究[9]，纳入了年龄≥18岁的HCC合并PVTT患者，其他的入组标准包括ECOG PS 0-1, Child-Pugh评分≤B7, CT扫描无肝外转移，正常肝体积≥700cc。入组患者被随机分配到SBRT+TACE+TKIs组(A组)或TACE+TKIs组(B组)，其中，SBRT的治疗以35-45 Gy的剂量分5次进行，每周3次；TKIs的选择则包括仑伐替尼、索拉非尼与多纳非尼；研究规定TACE治疗最多4次，且要求在TACE的围手术期停用TKIs药物。主要终点是6个月的PFS率，次要终点包括ORR、OS、DCR和TRAEs。
该研究在2019年6月至2023年10月期间，总共入组了90例uHCC患者，基线比较均衡，HBV患者达84.4~88.9%。中位年龄54~55岁，88.9~95.6%的患者是Child-pugh分级为A级，在A组PVTT的I-IV型分别有2、12、26和5例；B组分别有1、20、24、0例，主要集中在II和III型PVTT患者中。
截至2024年1月5日，中位随访时间为14.5个月。联合SBRT的A组的6个月PFS率为78%，明显高于B组的36%。A组的中位PFS为9.75个月，较B组的4.89个月显著延长（HR=0.587 [95%CI，0.36 ~ 0.96]， P=0.025)， 同样，A组患者的中位OS也更长，达17.93个月，B组则为9.61个月，HR=0.54 [95%CI，0.30 ~ 0.94]， P=0.017)，ORR为74.4% vs. 40.5%（P=0.0015)，DCR也更高（81.4% vs. 66.7% )。
安全性方面，两组最常见的3/4级TRAEs分别为高血压(A组:17.8%，B组:13.3%，P=0.5608)、ALT升高(A组:26.7%，B组:22.2%，P=0.6237)和AST升高(A组:22.2%，B组:15.6%，P=0.4191)。B组有1例治疗相关的肝衰竭死亡。
根据研究结果看来，对于合并PVTT的uHCC患者，SBRT联合TACE+TKI的综合治疗显示出显著的生存获益，而且未带来严重的安全性问题。
非常感谢王辛教授的精彩介绍，结合此次研究结果，可否跟大家说说您对联合模式在晚期HCC患者中有怎样的期待呢？
王辛教授：首先，结合ASCO这个研究，我们看到了SBRT的加入，对比TACE+TKIs的方案带来了显著的短期、长期疗效改善。PFS、OS、ORR、DCR都有明显提高，显示了放疗在PVTT治疗中的重要价值。未来该综合治疗模式也值得更进一步的深入探索。为患者提供更多的治疗选择。
再说回晚期HCC，联合治疗无疑是目前治疗的主旋律。即便靶免联合药物在不停的发展，我们仍然不能忽视局部治疗带来的获益。而局部治疗，包括TACE、放疗等等，不仅控制原发病灶，有利于延长无进展生存期，联合靶向治疗甚至免疫治疗可以协同改善患者的总生存期。随着治疗药物和方案的多样化，临床上更应强调多学科的治疗，应加强局部治疗加系统治疗的综合治疗理念。相信未来晚期HCC 患者，无论是否合并 PVTT，在综合治疗的协同下，生存期必将大大延长。
最后，我们这个研究开始时间相对较早。在研究初期，免疫治疗并非临床一线的标准治疗，所以当时系统治疗方案以TKIs为主。而现在含免疫的治疗已成为一线标准推荐，我们未来还希望探索在系统治疗更加加强，也就是靶免联合的基础之上再进一步联合局部治疗的价值。此外，还值得探讨的问题包括：一、放疗的模式：常规分割还是SBRT的治疗模式，到底哪种模式更适合肝癌或者肝癌合并PVTT的患者。二、放疗的最佳剂量：既往的研究表明生物等效剂量大于70GY会带来生存的获益，但是在SBRT联合更多系统治疗模式下，哪种剂量更加安全。三、就是如何联合：如果所有的治疗方式加在一起，我们确实面临着一个问题，到底哪种治疗模式更强，或者考虑做减法，挑选更适合患者的个体化治疗进行组合。所以可以进一步探索生物标志物，来指导我们为患者提供更适合他/她的治疗方案。此外，我们现在也正在开展前瞻性、II期、单臂临床研究，靶免联合SBRT再联合TACE，以验证其有效率及安全性。未来也期望能做对照研究来探索在靶免联合的基础之上加或不加放疗，是否可以带来两组生存的差异。
翟健教授您好，很高兴能在ASCO现场与您连线，本次ASCO大会中，由您开展的这项HAIC联合靶免方案治疗合并VP4期PVTT的晚期HCC的真实世界研究引起了关注。您能否介绍一下这项研究的初衷？
翟健教授：PVTT是常见的肝癌大血管侵犯的形式，伴PVTT的HCC患者预后较差，VP4期是侵犯程度最高的等级，患者的预后最差。
目前，由于缺乏大型临床研究，对于伴有PVTT的HCC患者的治疗策略未能达成一致，我国可能更多会考虑使用局部治疗手段来治疗伴PVTT的HCC患者。此次真实世界研究希望分析HAIC联合靶免治疗伴VP4期PVTT的HCC患者的疗效和安全性表现，为临床实践以及相关临床研究的开展提供参考。
非常感谢您的介绍，的确针对伴有PVTT的肝癌患者的治疗目前尚有很大的研究空间。在此，请您简单给大家介绍一下本次ASCO公布的这项HAIC联合靶免治疗的研究设计和结果？
翟健教授：本次真实世界研究纳入了2021年4月至2022年12月期间接受HAIC联合PD-1和仑伐替尼治疗的54例HCC-Vp4期患者并进行了回顾性分析[10]。这些患者接受改mFOLFOX-HAIC治疗，联合PD-1和仑伐替尼治疗，主要研究终点是总生存期(OS)，次要终点是无进展生存期（PFS）和治疗相关不良事件(TRAEs)。
中位随访时间为21.3个月。根据Kaplan-Meier分析，患者的中位PFS为8.05个月(95% CI：6.8 - 12.3)，中位OS达到16.8个月(95% CI：13.1 -未达到)。基于RECIST 1.1版和修订后的RECIST评估，最佳客观缓解率（ORR）分别为53.7%和66.7%，最佳疾病控制率（DCR）分别为96.3%和96.3%。两名患者在转化治疗后接受了手术治疗，其中一名患者接受了肝移植，至今仍无肿瘤。所有患者均报告了TRAE，最常见的3-4级TRAE是腹痛(7.4%，4/54)、厌食症(9.3%，5/54)、高血压(14.8%，8/54)、白细胞减少(9.3%，5/54)和白蛋白减少(11.1%，6/54)，这些不良反应都可以通过对症支持得到很好的管理。
这项真实世界研究的结果显示表明，HAIC联合PD-1和仑伐替尼的综合治疗方案，对于HCC-Vp4患者来说是一种很有希望的治疗方法，可以在安全性可控的前提下改善患者的生存结局。
非常感谢翟健教授的精彩介绍，结合此次研究结果，可否跟大家说说您认为在我国的临床实践中，针对合并PVTT的HCC患者，HAIC联合治疗模式具有怎样的应用前景？
翟健教授：基于HAIC的联合模式将有希望为合并PVTT的患者带来生存的改善。此前，有回顾性研究指出了HAIC在新辅助治疗中为合并PVTT的HCC患者带来的预后改善。那项研究中纳入了总计120例可切除的PVTT HCC患者，对比了单纯接受手术和接受新辅助HAIC后接受手术的患者的无复发生存期和总生存期[11]。结果显示，HAIC组患者的1年，3年和5年OS率均较单纯手术组更佳，5年OS率达到了66.4%，较单纯手术组的37.2%提高明显。不过，研究结果也显示，新辅助HAIC的生存获益仅限于对治疗有应答的患者。HAIC也可用于术后辅助治疗，一项多中心研究纳入了400例进行根治性手术的HCC患者，其中134例患者接受了HAIC术后辅助治疗[12]。这项研究显示HAIC组的患者的中位生存时间更长，可以有效改善根治性切除术后患者的生存结局。
在晚期患者中，HAIC也有所探索，包括北京大学肿瘤医院团队开展的索拉非尼联合HAIC对比单纯索拉非尼治疗合并PVTT（VP3和VP4）HCC的随机对照、II期临床研究[13]。该研究提示了HAIC与靶向治疗的联合为患者带来的OS和PFS改善。
类似本次真实世界研究的HAIC联合靶免模式，在一些回顾性分析中也有进行评估。中山市人民医院发表的一项回顾性分析评估了HAIC联合PD-1+仑伐替尼对比TACE联合PD-1+仑伐替尼治疗伴PVTT和动脉门静脉瘘（APF）的HCC患者，显示了基于HAIC的联合方案对比TACE联合靶免带来的OS、PFS和DoR改善[14]。
未来，我们还需要开展更大样本的前瞻性研究进一步探索HAIC在伴PVTT的HCC患者中的应用。
除了上述三位专家各自开展的研究外，此次ASCO大会中，在HCC领域还有多项临床进展报告，我们也请三位专家分别为大家分享一下在此次大会中值得关注的研究。
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孙惠川教授：本次ASCO大会中，肝癌领域共有35项研究入选，包括口头报告、壁报展示环节，其中16项研究来自于中国大陆。其中，联合治疗、多模式治疗是重要的探索方向。往往在系统治疗的快速发展时期过后，我们需要一段时间以沉淀创新治疗药物的应用，如今我们正利用这个时间窗口将新型系统治疗方案与传统方案相结合，进行联合探索。例如NeoLEAP-HCC研究报告的新辅助治疗方案就是系统治疗和外科治疗联合的一个范例。在今年ASCO大会中，可以看到多项局部治疗（包括介入治疗、肝动脉灌注化疗等）与系统治疗的联合，还有一些更为激进的综合治疗方案，我们希望这些探索可以为HCC患者带来更为安全、有效的治疗方案。
第二个重要的探索方向是新靶点的探索。目前，肝癌的治疗主要集中于VEGF和PD-1/PD-L1靶点，两个靶点的精准治疗疗效已经达到瓶颈，探索新靶点将对HCC的治疗带来新的进步。此次ASCO大会中，一种磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3） CAR-T药物（C-CAR031）在晚期HCC中的I期研究结果值得关注[15]，该研究由浙江大学第一附属医院梁廷波教授领衔开展，纳入了既往接受过多次治疗的患者，平均既往经治线数达到3.5线。经GPC-3 CAR-T治疗，客观缓解率（ORR）达到60%，疾病控制率（DCR）达到90%，在经过多次治疗的患者中取得这样的结果令人瞩目，为细胞治疗在HCC中的应用打开了新的窗口。该研究的公布或将在HCC中掀起一轮新的细胞治疗探索热点。
第三个方向则是个体化选择患者，既往我们通过临床指标、影像学指标筛选患者，如今我们在肺癌、乳腺癌、肝癌等领域通过分子水平的指标筛选患者，在HCC领域，这一方面探索尚属起步阶段。本次ASCO大会中也已有一些类似研究报道，例如由中山医院杨旭荣教授、樊嘉院士与周俭教授团队开展的ctDNA的研究[16]，检测具有更高危复发风险的HCC患者，并基于此指导后续个体化治疗的开展。我相信这些探索成果最终都会汇聚为患者5年生存率的提高，我也期待这些研究成果未来都可以在临床实践中得到应用。
王辛教授：我简单分享一下晚期HCC进展的部分内容。本次ASCO大会中， 我们也关注到了对HCC，免疫单药长期随访的结果。KEYNOTE-224研究此次分别公布了其二线治疗（队列1）和一线治疗（队列2）分别在中位随访约7年和5年后的最新数据[17]。二线治疗的队列1中，ORR为18.3%，值得注意的是中位DoR为21.0个月，60个月OS率为12%；而一线治疗的队列2中，ORR为17.6%，中位DoR达到了24.7个月，超过了两年，而48个月OS率为20%。这项研究的更新结果提示了，免疫治疗，即便是单药，在HCC依然有长缓解和长生存的特性。
此外一项在中国进行的开放标签、多中心、III期临床试验（NCT04560894）[18]， 纳入了346 例未接受过系统治疗的晚期HCC患者，评估PD-1单抗SCT-I10A联合SCT510（贝伐珠单抗生物类似物）对比索拉非尼单药的疗效和安全性。中位随访时间为19.7个月。结果显示中位OS为22.1个月（vs. 14.2个月），中位PFS则达到7.1个月（vs. 2.9个月）。不良反应也可以接受。
此外还有一项值得关注的III期CheckMate-9DW研究公布了最新结果[19]，该研究探索了纳武利尤单抗+伊匹木单抗的双免联合对比仑伐替尼/索拉非尼的一线靶向治疗，研究以LBA形式亮相此次ASCO。双免组和TKI组的中位OS分别为23.7个月和20.6个月（HR=0.79，95%CI 0.65-0.96；P=0.0180），36个月OS率分别为38%和24%，中位PFS分别为9.1个月和9.2个月（HR=0.87，95%CI 0.72-1.06），24个月PFS率分别为28%和12%；ORR则分别为36%和13%（P＜0.0001），中位DOR分别为30.4个月和12.9个月。两组3-4级TRAEs的发生率分别为41%和42%，严重TRAEs的发生率分别为25%和13%，导致停药的3-4级TRAEs发生率分别为13%和6%，分别有12例和3例患者因治疗相关死亡。该研究中，双免联合方案显示了在一线治疗中良好的肿瘤缓解能力和可控的安全性，未来其在临床研究及实践中的表现值得期待。总的来说，现阶段晚期HCC联合方式与药物都非常多，如何进行合理的排兵布阵以及更好的应用是我们更需要去探索的方向。
翟建教授：系统治疗联合局部治疗的综合治疗模式是当下晚期HCC治疗中的热点方向，此次ASCO大会中，EMERALD-1研究报告了安全分析结果[20]。这项全球、III期临床研究此前成功到达了主要研究终点，报告了度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+TACE对比安慰剂+TACE带来的PFS改善。此次时候探索性分析则评估了患者接受度伐利尤单抗+TACE（D+T）和度伐利尤单抗+贝伐珠单抗（D+B）两个治疗期的安全性。总体看来，无论是在D+T阶段还是D+B阶段，都可以保持可控的安全性，这一结果也为我们制定晚期HCC患者使用EMERALD-1模式的治疗方案提供了重要的参考。
另外，还有一项值得关注的III期临床研究REPLACE以TIP的形式亮相本次ASCO[21]。这项研究面对的是异质性较高的中晚期HCC人群，基于当下系统治疗在中期HCC中越来越重要的地位，评估靶免联合方案（帕博利珠单抗+瑞戈非尼）对比局部治疗方案在高肿瘤负荷的中期HCC患者中的疗效。这项有意思的结果将为中期HCC的“路线之争”提供参考，我很期待它的结果。
总结
综合看来，在此次大会中，HCC领域系统治疗与局部治疗仍然是最闪耀的主角，而多种治疗模式的联合探索用于不同的场景无疑是当下的热点话题。我们看到更多中国研究者在ASCO大会亮相，期待HCC的综合治疗取得更多突破性成功，从多学科角度为患者带来更多获益。
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审批编号：MI-PD1-6023-CN
过期日期：7/31/2026
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