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构建高效可视化决策树模型：预测非小细胞肺癌免疫治疗疗效的新突破

06月16日

来源：中国医学科学院肿瘤医院

开发免疫治疗的疗效预测标志物是目前研究的热点、重点，但仍面临诸多挑战。基于代谢组学、蛋白质组等新型组学鉴定生物标志物需要的组织样本量大、技术复杂、成本高，限制了其实际应用。宿主固有特征、辅助用药、既往病史等均可能影响免疫治疗疗效，但其既往研究样本量小，与免疫治疗获益的相关性仍不明确。随着肺癌免疫治疗队列的积累，整合临床诊疗信息和分子特征，构建大样本数据集，有利于提供潜在标志物预测价值的可靠依据。

单一生物标志物难以克服肿瘤及微环境的复杂性，无法实现精准预测。整合临床病理因素、基因变异特征、多组学生物标志物构建的机器学习、深度学习模型普遍具有“黑箱”属性，可解释性差、临床实际应用困难。如何从模型的泛化性、实用性、可及性等角度，打破人工智能转化应用的鸿沟，使预测模型有效应用于临床实践？

2024年5月22日，中国医学科学院肿瘤医院王洁/王志杰团队在Cell子刊Med杂志（IF =17）发表了题为Decision model for durable clinical benefit from front- or late-line immunotherapy alone or with chemotherapy in non-small cell lung cancer的研究论文。该研究整合真实世界、临床实验和公共队列的数据，构建了3000余例非小细胞肺癌（NSCLC）患者免疫治疗大样本数据集，全面分析40余项临床病理特征和多种基因突变的各类变异亚型，建立可视化的决策树模型，用于预测NSCLC一线或后线、免疫单药或联合化疗持续临床获益（DCB），并在内部和外部测试集验证模型的预测效能，满足临床上对综合性、可视化、经济适用的免疫治疗预测模型的迫切需求。

研究首先对40余种临床病理特征进行单因素logistic回归分析，发现吸烟史，肝炎病史，激素、抗组胺药、G-CSF用药史，粒淋比，肝、骨、脑转移，病理类型，TMB、LAF_bTMB、PD-L1，免疫治疗线数和模式等15项特征与NSCLC免疫治疗DCB显著相关。进一步多因素logistic回归分析发现病理类型，TMB、PD-L1，免疫治疗线数和模式是DCB的独立预测因素。

既往研究笼统分析常见、罕见驱动基因突变对NSCLC免疫治疗的影响，缺乏精细化分型。本研究发现EGFR突变中，19del、L858R、L861Q/S768I/E709X/G719X/18del及双重突变的患者比野生型患者的疗效显著更差；KRAS突变中，G12C和G12其他位点突变的患者比野生型患者的疗效显著更好。KEAP1、STK11突变患者免疫治疗效果更差，破坏性TP53突变则有利于免疫治疗。进一步探索基因共突变对免疫疗效的影响：与非共突变患者相比，KRAS/TP53、HER2/PIK3CA共突变患者免疫治疗DCB比例更高，而KRAS/STK11、KRAS/KEAP1、BRAF/NFE2L2、ROS1/NFE2L2共突变患者DCB比例更低，其中KRAS G12C/破坏性TP53共突变患者的DCB获益最高。

整合与免疫治疗DCB显著相关的ICI治疗线数、治疗模式、PD-L1表达、病理类型、TMB、EGFR、KRAS、KEAP1、STK11和TP53突变等10个临床病理和分子特征，开发决策树算法模型（DT10）并进行可视化，该模型涵盖了1线、2线、3线及后线，鳞癌和非鳞癌患者，免疫单药和免疫联合化疗等大部分临床场景。

在本中心的内部测试集和3个独立的外部测试集中，决策树模型的预测效能均优于卷积神经网络、支持向量机、logistic回归、随机森林等预测模型，并且该模型的预测结果能够有效区分免疫治疗的OS获益。

多重免疫荧光分析发现：模型预测为DCB的患者有更多的CD8+PD-1+T细胞、更少的Treg细胞浸润，M1/M2巨噬细胞比例更高，三级淋巴结构更丰富，总体为“热”免疫微环境。外周血CD8+PD-1+T细胞的基线TCR多样性更高、克隆性更低，免疫治疗后TCR克隆性增加。

总之，本研究开发了首个NSCLC免疫治疗DCB的可视化决策树预测模型，效能优越、直观易懂、适用于多种临床场景，有望成为临床实践中高效、实用的工具，精准预测免疫治疗疗效。未来将通过真实世界研究、前瞻性临床试验对该决策树模型进一步验证，提供更高级别的循证医学证据。该研究第一作者为中国医学科学院肿瘤医院博士生赵杰、王璐，得到科技部重点研发计划和国家自然科学基金委项目的支持。

排版编辑：肿瘤资讯-Vicky

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