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2024 EHA | 桑威教授盘点结外NK/T细胞淋巴瘤领域重磅新进展

06月12日

编译：张晨陈玺丞

审校：王祥民教授

点评：桑威教授

2024年6月13日～6月16日，第29届欧洲血液病协会（EHA）年会于“欧洲之门”西班牙马德里盛大召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有3000余项研究的最新结果公布。值此大会召开之际，【肿瘤资讯】特别邀请到徐州医科大附属医院桑威教授，就结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）话题的重要进展进行了筛选与点评，内容如下。

桑威

医学博士，副教授，主任医师，博士生导师

徐医附院细胞研究和转化医学中心副主任
徐医附院血液科科副主任,淋巴瘤病区主任
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员
中国EBV相关疾病工作组秘书长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会慢淋工作组委员
中国抗癌协会第一届T细胞淋巴瘤工作组委员
中国老年医学会血液学分会淋巴瘤学组委员
江苏省医学会血液学分会青年委员会副主任委员
江苏省淋巴瘤联盟副主席
江苏省医学会血液学分会淋巴瘤学组委员
江苏省“六大人才高峰”“333”人才培养对象
江苏省“科教强卫工程”青年医学人才
国家自然科学基金评审专家

Abstract PB2998：塞利尼索联合替雷利珠单抗治疗复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）患者：I/II期TOUCH研究中队列C剂量递增的结果

标题：SELINEXOR COMBINED WITH TISLELIZUMAB IN PATIENTS WITH RELAPSED OR REFRACTORY EXTRANODAL NK/T-CELL LYMPHOMA (R/R ENKTL): RESULTS OF DOSE ESCALATION OF COHORT C FROM PHASE I/II STUDY TOUCH

作者：Rong Tao, et al.

研究背景

ENKTL是一种罕见且具有高度侵袭性的淋巴瘤亚型。含L-天冬氨酸酶（L-Asp）方案治疗失败的R/R ENKTL患者预后仍非常差。替雷利珠单抗（Tis）单药治疗在R/R ENKTL中已显示出初步的临床活性。塞利尼索（Sel）是一种新型XPO1抑制剂，当与PD-1抗体联合使用时，已显示出临床前的协同作用。TOUCH研究（NCT04425070）包括三个队列，探索了Sel与化疗（ICE或GEMOX）以及Tis在R/R ENKTL中的联合应用情况。

研究目的

队列C旨在评估Sel联合Tis治疗R/R ENKTL的安全性、耐受性和初步疗效。

研究方法

招募既往接受过至少一次含L-Asp方案治疗的患者。剂量爬坡阶段，采用3+3设计来确定Sel的Ⅱ期试验推荐剂量（RP2D）。Sel的起始剂量为40 mg QW，随后为60 mg QW（剂量水平2），在每个21天周期的第1、8和15天口服给药。Tis在第1天以每3周200mg的固定剂量给药。DLT在第一个周期进行评估。采用Lyric 2016作为疗效评估标准。

研究结果

截至2023年12月25日，12例R/R ENKTL患者被纳入剂量爬坡队列，其中Sel 40mg队列纳入3例患者，Sel 60mg队列纳入9例患者。患者中位年龄为52岁（32~65岁）；6例（50.0%）患者为Ⅲ/Ⅳ期疾病；6例（50.0%）为EBV-DNA阳性。中位既往治疗线数为2.5（范围：1~5）；10例（83.3%）患者对末线治疗无效。11例患者既往接受过PD-1/PD-L1抗体，其中7例患者既往接受过Tis。

未观察到DLT，也未达到MTD。最常见的治疗相关不良反应（TEAE）是乏力（83.3%）、中性粒细胞减少症（83.3%，恶心/呕吐（58.3%）、食欲下降、体重减轻、贫血、血小板减少症（分别为50.0%）、淋巴细胞减少症（41.7%）、肺炎、AST升高和蛋白尿（分别为33.3%）。只有1例患者经历了甲状腺炎的irAE。7例患者（58.3%）的TEAE为≥3级。3例（25%）患者发生了治疗相关的严重不良事件（TESAE），只有1例（败血症）被认为与治疗有关。没有患者因TEAE而停止治疗或死亡。

在11例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为72.7%（8/11），完全缓解（CR）率为36.4%（4/11）。在Sel 60mg队列中，观察到3例患者获得CR和4例获得PR。在7例Tis暴露的患者中，2例获得CR，3例获得PR。在中位随访6.8个月（范围5.5-12.6）时，所有患者的中位无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS）分别为6.1个月、4.7个月和未达到（6个月OS率为90.9%）。在Sel 60mg队列中，中位PFS、DOR和OS分别为6.7个月、4.7个月和未达到（6个月OS率为100%）。队列C中Sel的RP2D被确定为60mg QW。

桑威教授点评

免疫检查点抑制剂联合XOP1抑制剂治疗R/R ENKTL显示出一定的临床疗效和安全性，在该队列C中，显示了Sel与Tis联合用药在2个剂量水平上均有较好的耐受性，期待该队列扩展研究结果。

Abstract P1213：Ⅱ期DISTINKT研究中，抗PD-L1抗体IMC-001治疗能提高R/R ENKTL患者的疗效和安全性

标题：ENHANCED EFFICACY AND SAFETY FROM PHASE 2 STUDY OF IMC-001, ANTI-PD-L1 ANTIBODY, IN PATIENTS WITH RELAPSED OR REFRACTORY EXTRANODAL NK/T CELL LYMPHOMA (R/R ENKTL), NASAL TYPE: DISTINKT STUDY.

作者：Won Seog Kim, et al.

研究背景

IMC-001是一种全人源IgG1单克隆抗体，与人PD-L1结合以增强T细胞活化，并保留Fc效应器功能以刺激抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。IMC-001 Ⅱ期研究的初步疗效和安全性数据已经公布，证明了IMC-001在R/R ENKTL患者（未采用含有L-天冬酰胺酶的方案）中的高效性，并且耐受性良好。本研究介绍了接受治疗一年以上患者的生存数据和长期毒性的最新情况。

研究目的

主要研究终点是采用LYRIC（基于Lugano标准）进行集中独立审查确定的ORR。次要终点包括PFS、DOR、OS、安全性和药代动力学（PK）。

研究方法

IMC-001的剂量为20 mg/kg，以静脉注射方式给药，每两周一次，持续2年（52个周期）。使用PET-CT/CT扫描每12周进行一次肿瘤评估。安全性评估基于CTCAE 5.0版。PK采样在第1、2、4、7、10和13周期给药前进行。

研究结果

在2020年10月至2024年2月期间，共有23例患者入组。在16例可评估疗效的患者中，11例患者获得了缓解，ORR为69%。值得注意的是，9例患者获得了CR。中位DOR和CR为26.8个月。中位PFS为16.4个月。1年和2年生存率分别为82.4%和70.6%（中位OS未达到）。在缓解者中，EBV-DNA水平较基线降低了50%。

表1.疗效结果

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大多数TRAE为1~2级，出现在8例患者中。这些TRAE主要包括疲劳（13%）、输注相关反应（IRR；9%）、甲状腺功能减退（4%）、肝损伤（4%）和葡萄膜炎（4%），但均未导致死亡。

在稳定状态下，平均最大浓度（C_max）和谷浓度（C_trough）估计值分别为535和105 ug/mL。对当前给药方案（20 mg/kg，每2周一次）的模拟表明，IMC-001的血浆浓度始终超过最低有效浓度（3~30 ug/mL）。

桑威教授点评

ENKTL具体有特定的免疫微环境特征，PD-1/PD-L1通路诱导的免疫逃逸，影响了ENKTL患者的生存结局，PD-1单抗以及PD-L1单抗均被证明可以用于R/R ENKTL的治疗。该研究探索了一种新型PD-L1靶向全人类IgG1单克隆抗体IMC-001在R/R ENKTL中的疗效，安全性以及药代动力学。研究结果显示，其不仅让患者获得了治疗缓解，且缓解深度较深，EBV-DNA载量也有明显降低。IMC-001有望成为R/R ENKTL患者的治疗新选择。

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

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