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GI有约丨沈琳教授&刘福囝教授:从2024 ASCO看胃癌&结直肠癌前沿进展与新突破

06月12日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

备受全球瞩目的 2024 年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于美国东部时间 5 月 31 日至 6 月 4 日在芝加哥盛大召开。本届 ASCO 年会的主题为「癌症治疗的艺术与科学:从舒适医疗到疾病治愈(The Art and Science of Cancer Care: From Comfort to Cure)」。近年来,在消化道领域,免疫治疗带来了重重惊喜,同时诸多新型疗法也释放出了积极信号,消化肿瘤领域能否从“坏预后“到“长生存”甚至走向“疾病治愈”,这期间仍有诸多突破亟待探索和落地。本期【GI有约】特别邀请到消化肿瘤领域大咖——来自北京大学肿瘤医院消化内科的沈琳教授和来自中国医科大学第一附属医院胃肠外科的刘福囝教授,分别为我们盘点本届ASCO胃癌和肠癌的新突破以及未来发展方向。

沈琳教授解读2024 ASCO胃癌新进展与新趋势

沈琳 教授
北京大学肿瘤医院

消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任
历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长
北京学者
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长

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今年ASCO中更新了多项晚期胃癌一线治疗研究,包括两项经典的大型III期研究—KEYNOTE-859及Checkmate-649中位随访40个月~50个月的“长生存”数据,这些长生存数据对您来说意味着什么呢?对晚期胃癌目前一线治疗的启示有哪些呢?

沈琳教授:这是一个备受关注的问题。事实上,这些长期生存数据极大地增强了我们的信心。众所周知,过去晚期胃癌患者的一线治疗,中位生存期(mOS)最理想的情况下也只有大约18个月。然而本届会中公布的长期生存数据表明,晚期胃癌一线免疫治疗中约有20%以上患者的OS可以超过3年,最新数据显示4年OS率仍在20%以上,这意味着5年OS率有望超过20%。相比之下,单纯化疗或靶向治疗的5年OS率基本上只有约5%,这种差距非常大[1-2]。这正是免疫检查点抑制剂(如PD-1单抗)带来的革命性变化。尽管胃癌的治疗尚未像其他实体瘤那样取得显著突破,但显然有约1/5的患者可能有治愈的机会,这是一种令人振奋的突破。

本次ASCO会议中也公布了多项胃癌新靶点或新联合数据。您觉得哪些是值得特殊关注的?未来的方向和热点在哪里呢?

沈琳教授:我认为有几个方面值得关注。首先是我们熟悉的抗HER2治疗的临床治疗格局。过去在晚期HER2阳性胃癌一线治疗使用的曲妥珠单抗现在面临很大的挑战,因为目前抗HER2再联合抗PD-1治疗已逐渐成为主流。大家都知道,KEYNOTE-811研究在中期分析结果中OS未达到预设终点[3],但在今年5月1日公布的最终分析结果显示达到了OS和PFS的双终点阳性结果,这意味着在抗HER2治疗的基础上加上免疫治疗确实可以提高晚期胃癌患者的生存率[4]。但具体数据仍需等待下一次大会报告。

同时,靶向HER2 ADC类药物也不断涌现。这些药物从晚期胃癌的三线治疗逐步进入二线治疗,甚至现在已有一线治疗的报道。这些报道表明HER2 ADC客观有效率(ORR)显著提升,而初步结果也显示无进展生存期(PFS)有明显延长[5]。这意味着抗HER2 ADC类药物很可能在未来成为一线治疗的重要选择,也呈现了一个明显的趋势。

还有一个重要的研究方形是CLDN18.2的治疗。我们已经了解了SPOTLIGHT和GLOW这两项创新性研究的结果[6-7],我相信对应适应症很快会在国内获得批准。但在抗CLDN18.2与抗PD-1治疗交叉使用时,我们应如何选择?它们之间又会有什么相互影响?特别是在后续靶向CLDN18.2 ADC药物不断涌现的情况下[8],可能会对我们相关研究的结果带来新的挑战。我们是否能找到合适的免疫治疗与ADC药物联合方案以取得更好的效果?目前国内已有靶向CLDN18.2 ADC药物进入一线治疗,我们非常期待这些创新研究的结果。同时我期待并相信,在未来我们可以找到一批有明确靶点的患者,且他们有可能获得比SPOTLIGHT和GLOW研究更好的治疗效果。

再者,我们应关注新药的出现,特别是免疫治疗失败后的新型治疗策略。例如,根据我们在ASCO会中的报道,在抗PD-1治疗一线失败的晚期胃癌患者中,CCR8抗体联合抗PD-1治疗的ORR可达30%以上;而在CCR8高表达的人群中,二线治疗的ORR甚至可以达到80%以上[9]。虽然目前研究的样本量较小,但这一结果无疑是一针强心剂,引起了广泛的关注。我们相信关于这个方向的开发也是未来的趋势。

此外,还有其他ADC类药物如靶向B7H3 ADC[9]和CLDN18.2 CAR-T[10]等相关研究成果也在大会上进行了汇报,这些新型治疗方法在晚期患者中已经显示出超越一线治疗的长期生存率。因此,我们可以说,这些新手段和新方法将给胃癌的治疗带来变革,甚至可能是剧变。我相信,未来几年我们在新药研发和克服耐药方面将有飞速发展。同时,如何将新药和新方法应用于围术期治疗以进一步提高治愈率,也是目前研究的一个重要方向。

本次ASCO会议也更新了KEYNOTE-585的MPR数据。帕博利珠单抗联合化疗组对比化疗组的MPR率分别为31.5%和22.2%。结合这一结果,您如何看待免疫治疗在胃癌围手术期治疗中的价值以及未来研发方向?

沈琳教授:围术期治疗是我们最终提高治愈率的关键,因此临床医生长期以来都非常关注KEYNOTE-585这个项目。一开始数据读出时,许多人认为结果是阴性的,尽管病理学完全缓解(pCR)和主要病理学缓解(MPR)都有所提高,似乎表明无事件生存(EFS)和无进展生存(PFS)等也有上升趋势[12],但最终没有达到预设的终点。

在这个过程中,我觉得有两个方面值得我们肯定。首先,这样的研究只有国际大公司才能有魄力去做,因为它需要历时多年,投入大量精力和资源才能完成。虽然KEYNOTE-585研究结果被认为是阴性的,但在各个方面包括pCR、近期疗效和长期生存(如OS),其实都展示了一定的获益趋势。这种趋势可能表明我们在研究设计和人群选择上存在一定的问题,没有做到足够的聚焦。如果我们能够聚焦在特定人群上,或许结果就会有所不同。众所周知,胃癌的异质性非常强,我们在所有的一线治疗中看到了PD-L1 CPS表达与疗效相关。在临床实践中,我们希望能够进行更精确的选择。

因此,后续的围术期治疗研究将不再针对全人群(allcomers),而是选择特定人群。目前的初步结果已经显示pCR率有了显著提升,但还需要继续随访。在这些有教训和失败经验的基础上,我们才能不断改进,使临床试验设计越来越精确,成功的概率也会越来越大。

刘福囝教授解读2024 ASCO肠癌新进展与新趋势

刘福囝 教授
中国医科大学附属第一医院

教授、主任医师,博士生导师

中国医科大学附属第一医院肿瘤外科
中国医科大学附属第一医院药物临床试验I期中心主任
中国人体健康科技促进会胃肠肿瘤专委会秘书长
中国抗癌协会整合肿瘤学会常委
中国抗癌协会胃癌专业委员会委员兼秘书
CSCO青年专家委员会委员
中华全科医师学会贲门癌专业委员会常委
辽宁省医学会肿瘤学分会秘书
承担国家重点研发计划课题1项,国家自然基金3项

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免疫治疗在肠癌的探索仍热度不减,KEYNOTE-177力证晚期MSI-H肠癌获益于免疫治疗。而随着探索的深入,免疫治疗的地位也不断前移,由疾病的晚期逐渐过渡到早期。请您简单回顾下既往免疫检查点抑制剂(ICI)用于肠癌作为新辅助治疗的数据。

刘福囝教授:从NICHE-1到NICHE-3研究,以及多个国内外的小样本研究,结果是令人欣喜的,免疫治疗在作为MSI-H/dMMR CRC的新辅助治疗方案的探索取得了令人鼓舞的成果。

NICHE-1研究首次将免疫治疗作为结肠癌新辅助治疗方案,研究中接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的dMMR结肠癌的主要病理缓解(MPR)率达95%,病理完全缓解(pCR)率为60%[13]。NICHE-2研究则在NICHE-1的基础上进一步纳入了120例患者,并在治疗开始的6周内开展手术,结果显示, MPR率为95%的,pCR率为67%。NICHE-2研究提示术前短期的免疫治疗是安全可行的,为新辅助免疫治疗后的“观察等待策略”提供可能性[14]。其后,PICC研究结果则表明,在PD-1抑制剂的基础上添加COX-2抑制剂可获得更高的pCR率(88%),进一步为患者进行器官功能保留和等待观察策略的实施提供了更多的机会[15]。 

在2023 ESMO 年会报道的NICHE-3研究进一步探索了免疫联合方案(即PD-1单抗+抗LAG3单抗新辅助治疗方案)作为MSI-H CRC新辅助免疫治疗策略的可行性,该方案治疗dMMR局晚期结肠癌的病理应答率达100%,pCR率为79%,具有进一步探索价值[16]

整体上,当前新辅助免疫治疗在dMMR/MSI-H结直肠癌患者已取得了诸多令人振奋的结果,由于具有较高的pCR率,新辅助免疫治疗带来的器官功能保留应是未来探索方向。综合当前多项研究结果,目前CSCO指南亦推荐,对于dMMR/MSI-H 患者,特别是保留肛门括约肌有困难或者 T4b 无法取得 R0 切除的患者,可考虑新辅助免疫治疗后再行MDT 评估手术时机和手术方案[17]。我们也期待看到更多大型循证医学证据的涌现来促进结直肠癌新辅助免疫治疗规范化实践,为患者提供更多器官保留机会。同时,我们不仅希望看到新辅助免疫治疗的近期疗效改善,也期待其对于远期生存的提高。

今年ASCO会议公布了多项新辅助免疫治疗用于MSI-H肠癌的研究结果。请您和大家分享一下这些最新的研究数据。

刘福囝教授:本届ASCO会中我们看到诸多创新研究成果披露。我们知道,基于分子标志物检测的精准治疗更加深入结直肠癌的临床诊疗实践,精准检测也成为精准治疗的前提。本次大会中有两项研究是有关新辅助免疫治疗在MSI-H/dMMR结直肠癌的探索。

肿瘤突变负荷(TMB)在晚期实体瘤中可用于潜在评估免疫治疗应答和临床获益的新兴生物标志物。而对于更早期的肿瘤,临床医生想要达到的临床目标是“无肿瘤复发”,因此如果在早期肿瘤中考虑应用免疫治疗,更应关注其更精准的生物标志物。如在MSI-H/dMMR的肠癌中,应同时关注到MSI/MMR以外的生物标志物。本次会议中报道的一项TMB相关性研究NEOPRISM-CRC是首个多中心的Ⅱ期研究,其基于肿瘤突变负荷(TMB)水平分层评估新辅助帕博利珠单抗治疗高危Ⅱ期或Ⅲ期dMMR / MSI-H结直肠癌的疗效及安全性[18]。伴高或中TMB水平(TMB-M: 5-19 muts/Mb;TMB-H:≥20muts/Mb)的患者接受3个周期的新辅助帕博利珠单抗(200mg Q3W)治疗,并在最后一个周期后的4-6周内进行手术。根据研究设计,若≥5/19名TMB高或中水平患者达到pCR,研究被视为成功。研究最终取得了超出预期主要终点结果,32例TMB-H的CRC患者接受帕博利珠单抗新辅助治疗后,pCR率达59%,且在随访9.7个月时未见疾病复发,该研究提示了TMB在拟接受免疫治疗的早期MSI-H/dMMR肠癌中的指导价值, 即除了考虑到MSI/MMR状态之外,肠癌的免疫治疗生物标志物还有很多探索空间,并应进一步精准划分人群选择最佳的治疗策略或方案。该研究将持续随访目前入组的32例患者并进行更深入的生物标志物分析,同时将持续入组以进一步扩大其样本量,以评估其远期肿瘤复发情况。

我们还看到另一项被纳入LBA的Ⅱ期研究(LBA 3512)新辅助免疫治疗探索结果,这项研究入组47例dMMR局晚期直肠癌患者接受为期6个月免疫单药治疗,中位随访17.9个月时全部达到临床CR(cCR),所有患者后续也未接受其他额外治疗(化疗、放疗或手术),未发生局部或远处病灶复发。进一步中位随访超过2年时,仍有20例持续cCR[19]。这种后续无需化疗、放疗或手术的持久无复发的抗肿瘤应答,给临床上的局晚期直肠癌的器官保留提供了更多信心和思路。

另一项关于新辅助“双免”组合CTLA-4单抗联合PD-1单抗对比PD-1单抗单药治疗早期MSI-H/dMMR结直肠癌并评估其疗效和安全性的 Ib 期临床研究(Abs 3505)也引起临床医生的广泛关注。这是首项报道新辅助双免疗效的研究。试验组(IBI310+信迪利单抗)和对照组(信迪利单抗)的pCR率分别为80%和47.7%(P<0.05),所有患者均进行了R0切除,并且两组间的不良反应发生率差异不明显。相较于单免治疗,双免联合潜在进一步提高了pCR率[20]。但多款免疫治疗药物联合新辅助治疗相关的安全性考量仍是临床医生最为关心的,因此临床医生仍期待看到基于更大样本量的安全性数据,并在此基础上进一步验证其有效性。

基于对近年的研究成果披露的了解和本次大会上的研究结果更新,我们可以看到临床医生对新辅助免疫治疗应用于MSI-H/dMMR早期结直肠癌的期待和证据支持的需求,以PD-1单抗为基础的联合方案(PD-1单抗联合CTLA-4单抗或LAG-3单抗等)也日益成为探索的方向。

这几项新的研究数据结果将为日后临床试验的开展及临床实践中治疗方案的选择带来哪些提示,请您结合相关研究谈谈ICIs在早期结直肠癌患者的新辅助治疗的应用前景和可能面临的困境?

刘福囝教授:很显然,免疫治疗在MSI-H结直肠癌已经取得了不错的初步疗效,但对于疗效提升的空间,我们还有更多期待。目前晚期MSI-H CRC人群的ORR约45%,这意味着还有结直肠癌中大部分人对免疫治疗不响应[21]。当下针对这点也涌现了非常多的联合治疗探索,如免疫联合放化疗、免疫联合靶向治疗、双免联合、免疫联合溶瘤病毒等。除此之外,本届ASCO中的研究也给我们一些提示,比如此前TMB在实体瘤中被证明是与肿瘤免疫治疗疗效密切相关的分子标志物,且独立于MSI状态和PD-1或PD-L1的表达。 MSI/MMR状态可能并不是唯一可供参考以评估是否适合接受免疫治疗并产生应答的指标。本次会议中的NEOPRISM-CRC研究能够带给我们一些启示[18]

但免疫新辅助治疗在实际应用中仍面临一些问题。首先是用药策略上,如用药方案怎么选择,如何制定用药周期,是否基于患者的不同基线特征选择不同的治疗方案。除了用药策略,免疫治疗的安全性、免疫治疗的假性进展和超进展,以及免疫治疗的耐药问题等都是临床医生在结直肠癌新辅助免疫治疗中需要关注和解决的。本届会中的NEOPRISM-CRC研究中则筛选了具有高风险的MSI-H/dMMR患者,并基于不同TMB水平的患者制定了不同的新辅助治疗策略高或中TMB患者,采取3个周期帕博利珠单抗200mg Q3W治疗;而对于肿瘤TMB低水平的患者,则接受1个周期的帕博利珠单抗新辅助治疗,人群进一步精准细分。

此外,新辅助免疫治疗是否能减少dMMR CRC患者的肿瘤复发并延长生存期仍然未知,早期高肿瘤缓解率和长期生存获益之间的转化关系仍然是一个被关注的焦点。NICHE试验未报告新辅助免疫治疗的长期疗效。既往发表于JNCCN的一项研究中,新辅助免疫治疗后接受手术或达到cCR 的患者中没有复发或肿瘤相关死亡,研究中的2年复发率(0%)明显低于FOxTROT试验(dMMR 亚群为 15.1%)。或许可提示新辅助免疫治疗可能为局限性dMMR/MSI-H CRC 患者带来长期获益[22]。而本次ASCO会中报道的Dostarlimab单药新辅助治疗dMMR直肠癌的研究结果,也让我们看到了在cCR的持续时间可超过2年[14],这个数据也进一步验证了免疫治疗带来的长期肿瘤控制,但其长期生存数据仍有待进一步随访并仍需在更大样本量的人群中进行探索。我们也期待看到更坚实的循证医学证据。

本次ASCO会议中,除了展示新辅助ICI在早期MSI-H/dMMR肠癌的治疗中带来新的突破,晚期肠癌的精准治疗也取得了一定的进展。如MOUNTAINEER和CodeBreak 300的研究结果更新。请您基于这两项研究,谈谈晚期肠癌的药物治疗的前景和未来探索方向。

刘福囝教授:本届会中我们看到了MOUNTAINEER[11]的终期分析结果和CodeBreak 300[12]的更新结果,更新结果令我们倍感振奋的同时,也更加对晚期结直肠癌的靶向治疗新进展充满期待。基于MOUNTAINEER研究,FDA加速批准了图卡替尼联合曲妥珠单抗在HER-2阳性转移性结直肠癌的应用,HER-2也成为转移性结直肠癌中为数不多的可成药靶点之一。本届ASCO会中报道了MOUNTAINEER研究最终分析显示,该联合方案具有良好的耐受性和持续的疗效,在长期随访中展示了具有临床意义活性(中位随访时间为32.4个月,确认的ORR为39.3%,中位DOR为15.2个月,中位PFS为8.1个月,中位OS为23.9个月[23],27%长期应答(CRc/PR/SD>1年),HER2表达水平和LTR状态无关。Sotorasib也是首个用于KRAS突变肿瘤的获批药物。CodeBreaK 300 研究也在本届会中更新了最新的OS结果,中位随访13.6个月时,Sotorasib 960mg或240mg联合帕尼单抗组和对照组的的OS分别为未达到,11.9个月和10.3个月[24]。尽管CodeBreak 300并没有足够的效能说明OS在组间的显著统计学差异,但Sororasib 960mg联合剂量组较研究者选择的方案有改善OS的趋势,并降低了30%的死亡风险。

整体上,靶向治疗在晚期CRC在中已经取得了一些令人振奋的阶段性进展,伴HER2阳性、KRAS G12C突变、BRAF突变或NTRK突变的mCRC患者在相应的靶点抑制剂治疗中获益。随着检测方法及检测平台的持续完善,药物的不断发展,肠癌的治疗正迈入更加崭新的精准医疗时代,我们也期待日后可以涌现出更多mCRC靶向治疗的成果。

与此同时,我们还看到了一些新型疗法(阻断 CD47/SIRPα的工程蛋白、人源化LAIR-2二聚体蛋白)在针对微卫星稳定(MSS)mCRC的初步探索中展示出了临床活性[25-26],也期待看到进一步探索结果,改善这类免疫治疗“冷肿瘤”患者的临床结局。


参考文献

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审批编号:MI-PD1-6018-CN
到期日期:5/31/2025


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