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【2024 ASCO】ADC:ADC开发与耐药机制

06月11日
来源:王一树

在education环节有个 ADC耐药机制的topic,由LoRusso教授分享,里面有不少好东西。



LoRusso教授分享ADC开发全景,40年来共349款ADC进入临床开发,其中11款已经被FDA批准上市,148款已经终止,190款还在临床开发阶段。

从既往的这些开发,我们能学到些什么?

鉴于抗原是“肿瘤相关”而不是“特异性”以及癌细胞的异质性等诸多原因,开发实体肿瘤的ADC颇有挑战。


ADC的结构及耐药探索


已比较成功的HER2 ADC举例探索耐药
有个II期DAISY研究
化疗后二线及后线,T-DXd在不同HER2表达的晚期乳腺癌探索,HER2越高表达,ORR越高,PFS越长。


耐药后对组织和血液标本做了基因检测分析:
未发现有驱动基因变化和耐药相关;
SLX4基因变化有提高(3%--》14%);
进展时65%HER2表达有下降;
4/6进展者T-DXd有吸收。


再看另一个TROP2的ADC SG
似乎PFS上T-DXd更胜一筹?

TOP1突变介导ADC在转移性乳腺癌交叉耐药


TNBC中对 抗原和有效载荷靶的平行基因组改变介导多克隆导致SG耐药:



克服耐药的机制

• ADC比小分子细胞毒药物提供了一种更好的药物给药途径(???低剂量持续给药?)

• ADC抗癌机制复杂(许多具有MoR未知或复杂的细胞毒性有效载荷,在转移环境中克服这些细胞毒性有效载荷的抵抗力尚未成功)

• ADC结构改变可能改变机制(包括抗体技术,双特异性ADC)

• 联合疗法的探索 科伦的Sac-TMT正在尝试,联合了自家PD-1,方文峰教授刚刚在asco上口头报告分享了OptiTROP-Lung01研究)


或许每个患者都有其独特的耐药机制,个体化医疗的重要性啊!


虽说实体瘤ADC也在刚刚开启,耐药机制业已开始了探索,在临床医生、科学家和化学家的共同努力下,期待带给患者更具性价比的治疗手段,提高患者生存结局。



【扩展阅读】
1. 全面了解抗体药物: 【Nature Review】肿瘤治疗抗体药物
2. 全面了解ADC: ADC全景一览
3.了解双抗: 全面了解ADC双抗:新入局的ADC玩家