2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已经精彩落幕，此次会议为大家带来了多项重磅临床研究成果。其中，DESTINY-Lung02披露最终分析结果，为德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）用于HER2（ERBB2）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）增添了新证据。乘风踏浪，顺势而为，针对最新研究结果以及HER2（ERBB2）突变NSCLC的治疗现状， 芝加哥大学医学中心Marina Garassino教授、UCI医学院Misako Nagasaka教授、中南大学湘雅二医院吴芳教授在ASCO现场展开了深度的讨论和交流，共同探讨HER2（ERBB2）突变NSCLC诊疗和ADC未来发展。
【肿瘤资讯】特整理DESTINY-Lung02最新结果及中外专家热点交流内容，以飨读者。
闪耀ASCO：DESTINY-Lung02最终分析获益与既往一致，为HER2(ERBB2) NSCLC患者带来新希望
德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）是一种新型ADC（抗体偶联药物），可精准且高效杀伤表达HER2（ERBB2）抗原的特异性肿瘤细胞，旁观者效应可以自动识别并清除周围高度异质性细胞。基于DESTINY-Lung02研究结果，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）成为目前唯一获得FDA批准用于NSCLC的HER2 ADC 药物。
DESTINY-Lung02最终分析旨在评估经过更长随访时间后5.4mg/kg和6.4mg/kg德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）的疗效和安全性以及患者报告结局（RPOs）。该研究是一项多中心、全球化、剂量盲法、非对照II期临床研究，经治HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者按2：1比例随机分配接受5.4mg/kg和6.4mg/kg（Q3W）德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）（图1）。最终分析时截止日期为2023年8月25日，5.4mg/kg组和6.4mg/kg组分别仍有12.9%、12.0%的患者接受德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）治疗[1]。
图1 研究设计
基线特征显示，5.4mg/kg和6.4mg/kg组中亚裔人群分别占比61.8%、60%，分别有73.5%、78%的患者既往接受过PD-1/PD-1单抗，分别有67.6%、62%的患者接受过一线或二线治疗，分别有32.4%、38%的患者既往接受过3线及以上的治疗，基线伴CNS转移患者分别占比34.3%、44%（表1）。
表1 基线特征
最终分析时，5.4mg/kg、6.4mg/kg组的中位随访时间分别为15.8个月、16.5个月，5.4mg/kg、6.4mg/kg组确认的客观缓解率（ORR）分别为50%、56%，分别有2.9%、8%的患者达到完全缓解，分别有47.1%、48%的患者达到部分缓解；5.4mg/kg、6.4mg/kg组确认的中位缓解持续时间（DoR）分别为12.6个月、12.2个月；两组的疾病控制率（DCR）分别为93.1%、92%（表2）。
表2 疗效分析
5.4mg/kg德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）亚组分析显示，既往和未接受PD-L1/PD-1单抗患者的ORR为45.1%、58.3%，既往接受过一线、二线、三线及以上患者确认的ORR分别为43.2%、46.9%、60.6%，基线伴脑转移和无脑转移患者确认的ORR分别为60%、44.8%（表3）。
表3 亚组分析结果
5.4mg/kg、6.4mg/kg组患者的中位无进展生存期（PFS）别为10.0个月、12.9个月，两组中位总生存期（OS）分别为19个月、17.3个月（图2、图3）。
图2 PFS结果
图3 OS结果
安全性方面，且未出现新的安全性信号，低剂量组安全性更优。
关于RPOs，在5.4mg/kg组中，根据欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）总体健康状况 (GHS) 评分，治疗期间总体健康相关生命质量（HRQoL）得以维持，可维持至第26个周期（此后继续接受治疗的患者数量减少至<10%，结果不再具有参考价值）。在5.4 mg/kg和6.4mg/kg德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）治疗期间，EORTC QLQ-C30疼痛和身体功能评分、非小细胞肺癌症状评估问卷（NSCLC-SAQ）疼痛症状评分等表评分保持稳定。EORTC肺癌特异性生活质量问卷 (QLQ-LC13) 胸痛症状评分在5.4 mg/kg 和 6.4 mg/kg治疗期间保持稳定（图4）。
图4 患者报告结局
总之，5.4mg/kg和6.4mg/kg德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在经治HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者中持续显示出强劲、持久的应答和缓解，与最初分析结果一致。不论既往治疗线数，不论基线脑转移状态，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）均显示优异抗肿瘤活性。经过更长时间的随访，两剂量组的安全性均可管理、可控，仍观察到德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）的不良事件发生率与既往研究结果类似。持续接受德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）治疗患者可维持良好的HRQoL，5.4mg/kg剂量德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）具有更优获益-风险比。
中外对话：HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC的诊疗现状，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）未来临床探索值得期待
突破HER2（ERBB2）晚期NSCLC治疗困境，建议肺癌HER2（ERBB2）突变纳入常规检测
随着基因检测技术的广泛应用，越来越多罕见靶点被发现，并逐渐有可及靶向药物可用，驱动基因突变状态对靶向治疗具有重要的指导意义，推荐晚期NSCLC患者进行NGS检测，可同时检测多靶点并指导后续治疗。
HER2（ERBB2）突变是肺癌的重要生物标志物，与乳腺癌不同具有独特的致癌作用机制。在精准时代到来之前，基因检测时常常忽略HER2（ERBB2）突变的检测，主要原因是一直以来几乎有效靶向药物可用，即使基因检测发现HER2（ERBB2）突变，化疗仍是主要治疗选择。如今靶向药物的出现为医生和患者带来了新希望，但仍然需要更有效的精准疗法，另外临床上需要将HER2（ERBB2）突变纳入常规检测，以指导后续治疗。
德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）开启HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC治疗的新纪元
在首次人体临床试验中，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在HER2（ERBB2）突变NSCLC患者中的ORR可达到72.7%。DESTINY-Lung01研究探索了6.4 mg/kg德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）用于HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性，但在研究过程中研究者发现6.4 mg/kg剂量具有安全性问题，因此研究者几乎同期开展了剂量优化DESTINY-Lung02研究，以进一步探索6.4 mg/kg、5.4 mg/kg德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）的疗效和安全性。令人鼓舞的是，低剂量德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）的疗效与高剂量相当，而安全性更优。基于关键研究结果，FDA批准了德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在经治HER2（ERBB2）突变NSCLC的适应症，成为肺癌领域首个获得FDA批准的HER2（ERBB2）ADC。
最终分析再证德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）是新选择，中国人群同样展现优异疗效
今年ASCO大会上，DESTINY-Lung02研究公布的最终分析结果显示，两剂量组均安全可控且疗效相当，结果继续支持德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）作为经治HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者的新选择。在2024 AACR大会上，DESTINY-Lung05研究公布了低剂量德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在中国HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC患者中的疗效[2]。中位随访9.8个月时，由ICR评估确认的ORR为58.3%，中位DoR未达到，DCR为91.7%，中位PFS未达到，12个月PFS率为55.1%。研究者评估的疗效结果与ICR评估的结果基本一致。目前，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）已被CDE纳入优先评审，期待德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）肺癌适应症及早中国上市，造福中国患者。
德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）正在聚焦一线治疗及HER2过表达研究领域
正在开展的DESTINY-Lung03、DESTINY-Lung04是两项非常令人期待的研究。DESTINY-Lung04将头对头对比德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）vs 帕博利珠单抗＋含铂双药用于HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC一线治疗的疗效。若取得阳性结果，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）可能成为首个获批用于HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC一线治疗的靶向药物。
早期研究发现，HER2（ERBB2）过表达患者的疗效似乎不如HER2（ERBB2）突变，复杂机制目前无法完全解释，但研究发现，既往接受更少治疗线数HER2（ERBB2）过表达患者的疗效更优。因此研究者开展了DESTINY-Lung03研究，以进一步探索德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）＋免疫治疗±化疗治疗转移性HER2（ERBB2）过表达非鳞状NSCLC的疗效。
另外，HER2（ERBB2）扩增可能并不是晚期肺癌的致癌驱动因素，而是获得性耐药等的表象，例如EGFR-TKI治疗后进展患者更可能出现HER2（ERBB2）扩增，未来需要深入探索机制并开展更多临床研究。
结语
经过更长时间的随访和评估，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）仍保持了优异疗效、缓解持续时间、更优生存获益和可控的安全性，RPOs结果为未来临床应用提供更多参考。德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）已然是HER2（ERBB2）突变晚期NSCLC全球人群的新选择，DESTINY-Lung05研究显示，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）在中国人群中同样具有优异疗效，这为未来中国上市提供了循证依据，为临床应用提供了数据参考。基于已取得的研究结果和带来的启示，德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd）将着力晚期NSCLC一线治疗及HER2（ERBB2）过表达领域，期待未来更多研究结果的公布。
[1] Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-mutant metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02. Abstract 8543. 2024 ASCO.
[2] Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial. Abstract CT248/7,2024 AACR.
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