首页 > 文章详情

【直抒胸意】陈舒晨教授：EGFR-TKI辅助靶向治疗时代之下，化疗该何去何从？

06月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

既往研究显示，对于可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者，术后辅助化疗可显著改善5年总生存（OS）率^[1]。然而很少有研究评估辅助化疗在可切除EGFR突变NSCLC人群中的有效性。两项回顾性研究显示，对于可切除EGFR突变NSCLC患者，接受和未接受辅助化疗患者的无病生存期（DFS）（P=0.149）和OS（P=0.251）均无显著差异^[2,3]。ADAURA研究探索了奥希替尼在可切除IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者的疗效，与既往研究设计不同的是，该研究允许患者接受辅助化疗。结果显示，无论是否接受辅助化疗，奥希替尼较安慰剂均观察到DFS获益^[4]。然而，与EGFR-TKI单药相比，EGFR-TKI联合化疗辅助治疗是否可改善EGFR突变NSCLC患者的预后，目前仍不清楚。近期，一项发表于《Crit Rev Oncol Hematol》杂志（IF: 6.2）的网状荟萃分析（NMA），评估了EGFR-TKI单药和EGFR-TKI联合化疗辅助治疗EGFR突变NSCLC的疗效和安全性^[5]。【肿瘤资讯】现邀陈舒晨教授特此点评，在EGFR-TKI辅助靶向治疗时代下，探讨辅助化疗的价值。

研究介绍

研究搜索了2010年1月至2022年7月期间发表于PubMed、Embase和Cochrane Library数据库的相关研究：比较EGFR-TKI单药和EGFR-TKI联合化疗辅助治疗EGFR突变NSCLC有效性和安全性的随机对照研究和回顾性研究。纳入标准包括：①IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者，②未接受新辅助治疗，且达到R0切除，③评估EGFR-TKI、化疗、TKI联合化疗或安慰剂辅助治疗的有效性和安全性，④生存结果包括DFS或OS，以及不良事件（AEs），⑤全文可获取。排除单臂研究以及样本量少于40例患者的研究。

研究结果

共10项研究纳入本次贝叶斯网状荟萃分析（NMA），包括6项随机对照研究和4项回顾性队列研究，共纳入1344例患者（见表1）。

表1 纳入荟萃分析的研究特征

表1 纳入荟萃分析的研究特征.png

10项研究的DFS分析提示，一代EGFR-TKI和一代EGFR-TKI联合化疗在可切除EGFR突变NSCLC患者中的DFS无显著差异（HR=0.93；95%CI 0.34-2.4）。此外，与单纯化疗相比，奥希替尼联合化疗（HR=0.16；95%CI 0.034-0.76）和一代EGFR-TKI（HR=0.40；95%CI 0.21-0.71）的DFS均具有显著获益，而一代EGFR-TKI联合化疗未观察到显著获益趋势（HR=0.43；95%CI 0.15-1.2）。（表2）。

表2 DFS和OS的合并HRs和95%CI

表2 DFS和OS的合并HRs和95%CI.png

对8项研究的DFS生存曲线进行了合并分析，一代EGFR-TKI、EGFR-TKI联合化疗和单纯化疗的中位DFS分别为41.8个月、34.84个月和20.42个月；1年DFS率分别为88.85%、88.17%和66.06%，3年DFS率分别为58.27%、48.21%和25.57%（图1）。

图1 一代EGFR-TKI(A)、EGFR-TKI联合化疗(B)和单纯化疗(C)的合并分析（蓝线代表各个研究的DFS曲线，红线代表合并的DFS曲线及95%CI）

一代EGFR-TKI和一代EGFR-TKI联合化疗的OS同样无显著差异（HR=1.1； 95%CI 0.26-5.1）。此外，与单纯化疗相比，无论是一代EGFR-TKI单药（HR=0.63； 95%CI 0.25-1.4）还是联合化疗（HR=0.55；95%CI 0.11-1.2）的OS均无显著差异（表2）。

安全性方面，与一代EGFR-TKI联合化疗相比，一代EGFR-TKI任何级别AE的OR为0.44（95%CI 0.18-1.1）；≥3级AEs的OR为0.30（95%CI 0.075-1.3）。此外，与单纯化疗相比，一代EGFR-TKI任何级别AE（OR=0.45； 95%CI 0.30-0.69）和≥3级AE（OR=0.16； 95%CI 0.069-0.42）均有明显下降（表3）。

表3 任何级别AE和≥3级AE的合并ORs和95%CI

表3 任何级别AE和≥3级AE的合并ORs和95%CI.png

对每种治疗方案的DFS、OS和AE进行排序概率分析显示，在DFS方面，奥希替尼联合化疗排首位的概率最高（91.46%），且一代EGFR-TKI排首位的概率高于一代EGFR-TKI联合化疗（56.06% vs 50.33%）。在OS方面，一代EGFR-TKI联合化疗排首位的概率高于一代EGFR-TKI（71.72% vs 65.92%）。安全性方面，一代EGFR-TKI更少AE（98.18%）和更少≥3级AE（97.61%）排首位的概率最高（图2）。
图2 排序热图.png

图2 排序热图

小结

该网状荟萃分析表明，一代EGFR-TKI和一代EGFR-TKI联合化疗的DFS和OS相似，但AEs发生率更低，更安全。因此，在可切除EGFR突变NSCLC患者中，与EGFR-TKI联合化疗相比，EGFR-TKI单药辅助治疗可作为一种可行的治疗方案。EGFR-TKI联合化疗是否优于EGFR-TKI单药，未来仍需进一步研究。

专家点评

陈舒晨

福建医科大学附属协和医院

教授、主任医师、博士生导师、医学博士、胸外二科主任
美国华盛顿大学医学中心Barnes-Jewish医院高级访问学者
中国医药教育协会胸外科专业委员会委员
中国医药教育协会介入微创呼吸分会委员

尽管可切除NSCLC患者接受了根治性手术切除，仍有30%-55%的患者会出现疾病复发，其中远处转移是最常见的复发模式^[6]。一项对比含铂化疗和无化疗术后辅助治疗可切除NSCLC的荟萃分析显示，辅助化疗相较无化疗患者具有生存获益，但5年OS绝对获益有限（5.4%），且不同分期患者获益程度不同^[1]。然而，在EGFR突变可切除NSCLC患者中，辅助化疗的地位存在争议。从一代EGFR-TKI辅助治疗EGFR突变NSCLC患者的临床研究中可以看到，大部分研究设计为EGFR-TKI单药和化疗的头对头对比。结果表明，相较化疗，一代EGFR-TKI可显著延长DFS，但OS均未获得显著延长^[7]。三代EGFR-TKI奥希替尼同样在可切除NSCLC辅助治疗阶段进行了探索，与既往研究不同的是，该研究允许患者接受辅助化疗。结果显示，有61%的患者接受了辅助化疗，这一比例与真实世界研究中的比例相似，提示该模式比较贴近临床实践。ADAURA研究显示，无论在接受辅助化疗（DFS HR=0.16）还是未接受辅助化疗（DFS HR=0.23）患者中，相较安慰剂组，奥希替尼组的DFS获益与全球人群一致^[8]。基于以上，目前NCCN指南中仍推荐IIA(T2bN0)-IIIB期患者术后接受辅助化疗，且在患者接受或未接受辅助化疗后给予奥希替尼辅助治疗^[9]。
然而，相较EGFR-TKI单药，EGFR-TKI联合化疗是否可进一步延长患者生存，目前尚缺乏相关研究数据。此项网状荟萃分析提供了初步答案。从研究结果来看，一代EGFT-TKI联合化疗和一代EGFR-TKI单药辅助治疗EGFR突变NSCLC患者的DFS和OS无显著差异，且联合治疗模式还增加了不良事件的发生率，尤其是严重不良事件。值得关注的是，在概率排序图中，与一代EGFR-TKI单药及联合化疗相比，三代EGFR-TKI奥希替尼联合化疗的DFS更优，但遗憾的是，该研究并未纳入奥希替尼单药治疗，无法进一步分析奥希替尼联合化疗和奥希替尼单药的疗效，未来有待前瞻性研究的进一步探索。

参考文献

[1] Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008 Jul 20；26(21):3552-9. doi: 10.1200/JCO.2007.13.9030. Epub 2008 May 27. PMID: 18506026.
[2] Kawaguchi Y, Okano T, Imai K, et al. Epidermal growth factor receptor mutation subtype has differential effects on adjuvant chemotherapy for resected adenocarcinoma pathological stages II-III. Oncol Lett. 2019 Dec；18(6):6451-6458. doi: 10.3892/ol.2019.11050. Epub 2019 Nov 4. PMID: 31807168.
[3] Isaka T, Ito H, Nakayama H, et al. Efficacy of Platinum-Based Adjuvant Chemotherapy on Prognosis of Pathological Stage II/III Lung Adenocarcinoma based on EGFR Mutation Status: A Propensity Score Matching Analysis. Mol Diagn Ther. 2019 Oct；23(5):657-665. doi: 10.1007/s40291-019-00419-9. PMID: 31347029.
[4] Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Oct 29；383(18):1711-1723. doi: 10.1056/NEJMoa2027071. Epub 2020 Sep 19. PMID: 32955177.
[5] Cui X, Li X, Lv C, Yan S, Wang J, Wu N. Efficacy and safety of adjuvant EGFR TKI alone and in combination with chemotherapy for resected EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: A Bayesian network meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2023 Jun；186:104010. doi: 10.1016/j.critrevonc.2023.104010. Epub 2023 Apr 25. PMID: 37105371.
[6] 刘显平,李晓,杨帆.非小细胞肺癌根治性切除术后复发转移模式研究进展[J].中国肺癌杂志, 2022, 25(1):8.
[7] Remon J, Saw SPL, Cortiula F, et al. Perioperative Treatment Strategies in EGFR-Mutant Early-Stage NSCLC: Current Evidence and Future Challenges. J Thorac Oncol. 2024 Feb；19(2):199-215. doi: 10.1016/j.jtho.2023.09.1451. Epub 2023 Sep 30. PMID: 37783386.
[8] Wu YL, John T, Grohe C, et al. Postoperative Chemotherapy Use and Outcomes From ADAURA: Osimertinib as Adjuvant Therapy for Resected EGFR-Mutated NSCLC. J Thorac Oncol. 2022 Mar；17(3):423-433. doi: 10.1016/j.jtho.2021.10.014. Epub 2021 Nov 2. PMID: 34740861.
[9] National Comprehensive Cancer Network , 2024. NCCN clinical PracticeGuidelines in oncology: non-small cell lung Cancer, version 5.2024. Available from: https://www.nccn.org/login?ReturnURL=https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-张钰晴

06月06日

杨雪

西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科

在可切除EGFR突变NSCLC患者中，与EGFR-TKI联合化疗相比，EGFR-TKI单药辅助治疗可作为一种可行的治疗方案

06月06日

戴明

厦门市中医院 | 肿瘤科

EGFR-TKI单药辅助治疗可作为一种可行的治疗方案

06月06日

邓志福

清远市中医院 | 外科

谢谢分享，感谢谢谢