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【超凡联盟】季冬梅教授：新辅助免疫治疗进展不断，或为头颈部肿瘤患者带来更佳治疗选择

06月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

头颈部肿瘤是一类相对复杂的肿瘤，其中，头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）约占90%。局晚期HNSCC一直是临床治疗的难点，包括手术、放疗、化疗在内的多模式治疗疗效有限，患者的预后和生活质量仍有待提升。免疫治疗的出现改变了多个瘤肿的治疗格局，以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗亦是局晚期HNSCC治疗的研究热点。而作为临床较为关注的新辅助治疗领域，目前已有多项早期临床研究结果公布。【肿瘤资讯】特别邀请复旦大学附属肿瘤医院季冬梅教授为大家分享免疫治疗在HNSCC中的应用现状及未来。

本期特邀专家—季冬梅教授

季冬梅

头颈肿瘤内科专科主任

头颈肿瘤内科专科主任（副主任主持工作）
复旦大学附属肿瘤医院头颈部肿瘤多学科治疗组、淋巴瘤多学科治疗组主要成员
中国人体健康科技促进会甲状腺肿瘤专业委员会委员
喉癌单病种国家质控专家委员会专家
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
上海市抗癌协会淋巴瘤青委会副主任委员
发表多篇有关新药研究、肿瘤分子靶向治疗的SCI文章，参编有关临床研究、肿瘤免疫治疗专著4部
第二届人民好医生 .金茶花计划优秀典范

蓄势已发，新辅助免疫治疗开启局晚期HNSCC新征程

季冬梅教授：在新诊断的HNSCC患者中，大约60%都为局晚期患者，这部分患者中有50%-60%会在2年内复发，20%-30%的患者会发生远处转移，5年的总体生存率低于50%，总体来说，局晚期患者的预后相对不佳。对于局晚期HNSCC患者，标准治疗模式是在可选的新辅助/诱导治疗后，根据患者是否可手术切除，考虑采取手术或根治性放疗（±同步系统治疗），并于术后采取辅助治疗。免疫治疗在术前新辅助治疗、同步系统治疗及术后辅助治疗中都扮演着非常重要的角色。

其中，在新辅助治疗中，由于患者具有更好的免疫状态和相比辅助治疗阶段更好的肿瘤抗原性，因此可能使用新辅助免疫治疗有望达到更好的效果。而且由于免疫系统的激活，有望减少疾病复发的可能性。但同时，新辅助免疫治疗现有的循证医学证据显示，缺乏预测性的生物标志物指导治疗，而且存在由于毒性或超进展导致局部区域治疗延迟的风险。一些研究指出，新辅助免疫联合化疗有望提高器官功能保护的比例，提高患者生活质量。但这些研究规模较小，临床还需要更多大样本的临床研究予以验证。目前，一项探索程序性死亡受体1（PD-1）单抗新辅助+辅助治疗局晚期HNSCC的疗效和安全性的随机对照、开放标签Ⅲ期临床研究KEYNOTE-689正在进行中。该研究或将为新辅助免疫治疗在局晚期HNSCC中的应用提供重要循证医学证据。

协同增敏，放疗联合免疫治疗模式仍需更多探索

季冬梅教授：根治性放疗是局晚期HNSCC治疗的重要手段。2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐，对于不适宜手术的局晚期患者，可采取放疗联合顺铂化疗的治疗模式；对于不适宜使用顺铂的患者，可予以放疗联合西妥昔单抗靶向治疗的治疗模式。根治性放化疗虽然是标准治疗模式，但是疗效仍然有待进一步提高，而且获益人群也较为有限，虽然对于顺铂不耐受的患者可以采取西妥昔单抗的联合治疗，但是ARTSCAN Ⅲ期研究结果显示，西妥昔单抗联合放疗对比顺铂同步放疗，3年总生存（OS）率更低，3年局部区域失败率和3年远处转移率都更高。RTOG 0522研究则提示，在同步放化疗中增加西妥昔单抗，也未能进一步提高患者的无进展生存期（PFS）、局部区域控制或OS获益。

免疫治疗与放疗具有潜在的协同增敏作用。放疗可以促进免疫系统识别肿瘤抗原，可以激活固有免疫应答，将肿瘤免疫微环境由免疫抑制转为免疫激活状态，还有望上调肿瘤细胞的程序性死亡配体 1（PD-L1）表达，帮助免疫治疗达到更好的疗效；免疫治疗则可以通过促进肿瘤血管正常化、改善乏氧环境、增强放射敏感性、调节免疫微环境等作用达到放疗的增敏。此前，一项ⅠB期研究探索了根治性放化疗期间联合免疫治疗的结果，显示出该治疗模式的可行性。

但是，在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中报告的KEYNOTE-412研究结果却显示，放化疗联合PD-1单抗对比放化疗，尽管有无事件生存期（EFS）的改善趋势，结果却并未达到统计学意义。探索PD-L1单抗联合西妥昔单抗同步放疗的联合探索，在局晚期HNSCC中也未能取得理想结果。GORTEC-REACH研究显示，对于顺铂不耐受的患者，这一联合模式未能改善局部区域控制，而且带来了更高的不良反应风险。

目前也有一些新的治疗方案尝试，例如靶免联合放疗或双免联合放疗，并初步显示了一定成果。例如，NCT0162731研究探索了双免+根治性放疗的疗效，结果显示患者的3年生存率达到96%。整体而言，在局晚期HNSCC的根治性放疗中，免疫治疗的联合仍然需要持续进行更多探索，并做好患者的安全性管理。

联合创新，免疫治疗复发转移性HNSCC未来可期

季冬梅教授：在复发转移性HNSCC的治疗中，免疫联合治疗是标准一线治疗模式之一。为了进一步提高疗效，研究者们也在尝试探索更多的免疫联合搭档。

2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会中报告了双功能EGFR/TGFβ抑制剂BCA101联合免疫在复发转移性HNSCC中的探索结果。结果显示，总体人群的客观缓解率（ORR）达到48%，人乳头状瘤病毒（HPV）阴性患者的ORR更是达到了65%，总体的中位PFS达到4.8个月。
2022年ASCO大会报告的一项研究探索了PD-1单抗+卡博替尼一线治疗不可手术、难治性或转移性HNSCC的疗效和安全性。研究中ORR达到了52%，疾病控制率（DCR）达到91%，中位PFS达到了14.6个月，中位OS为22.3个月，成功到达了预设的主要研究终点。
2023年ASCO大会还报告了PARP抑制剂奥拉帕利联合PD-1单抗和卡铂一线治疗复发转移性HNSCC的Ⅱ期研究数据。研究取得了67%的ORR，期待未来更多结果。

目前，中国正在进行的一项评估替雷利珠单抗联合TIM3抑制剂BGB-A425和LAG3抑制剂LBL-007作为复发性或转移性HNSCC患者一线治疗的随机、Ⅱ期、开放性、多臂研究也正在进行中。该研究同样也旨在探索基于免疫检查点抑制剂的创新联合方案在HNSCC治疗中的疗效和安全性。我们也非常期待该研究的结果。

立足临床，共促头颈部肿瘤诊疗事业发展

季冬梅教授：复旦大学附属肿瘤医院在HNSCC、甲状腺癌、鼻咽癌、唾液腺癌等各个方向均有多学科研究正在开展。其中，在局晚期/晚期HNSCC、局晚期/晚期鼻咽癌、局晚期甲状腺癌、晚期甲状腺癌、晚期唾液腺癌中均有一系列研究正在开展中。部分研究已取得了非常好的研究结果，并被写入治疗指南。相信这些探索今后会为头颈部肿瘤患者提供更好的治疗选择。

具体到HNSCC，我们医院开展的关于喉癌/下咽癌的保喉、保功能治疗的研究结果已经发表于Clinical Cancer Research。该研究发现，新辅助免疫联合化疗可以为局晚期HNSCC患者带来非常高的缓解率，使更多患者获得保功能的机会；针对HPV阳性口咽癌，我院开展的“IChoice”系列研究及相关的临床和转化研究都已取得了很多成果；在晚期HNSCC中，我院亦有多项临床研究正在开展中，包括一线/后线治疗的新药研究以及研究者发起的临床研究。可以说，我院开展的研究覆盖了绝大多数临床场景，同时，我们希望能够立足临床，探索更多、更好的治疗方法，使更多患者能够从中受益。

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ