首页 > 文章详情

【中国好声音】陈赛娟院士团队：LEGEND-2研究5年随访结果更新，西达基奥仑赛为R/R MM患者长期生存带来新希望

06月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近期，上海交通大学医学院附属瑞金医院陈赛娟院士及其团队的研究成果“LCAR-B38M CAR-T细胞治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的长期缓解和生存结局——LEGEND-2临床试验的5年随访结果”已在线发表于Journal of Hematology & Oncology杂志。研究结果显示在长达5年的中位随访时间中，16.2%的患者获得了持久缓解，并且仍没有复发，最长的缓解持续时间为6.4年。【肿瘤资讯】特将该研究结果荟萃如下，以飨读者。

图片1.png

患者基线特征

研究共入组74例RRMM患者，中位既往治疗线数为3（范围：1∼9）。患者中位年龄54.5岁。16.2%的患者ECOG体能状态较差(≥2分)。IgG亚型最多(44.6%)，其次为IgA亚型(28.4%)和轻链亚型(25.7%)。血清β2-微球蛋白平均水平为5.8mg/L。28.4%的患者ISS分期为Ⅲ期，75.7%的患者为DS分期Ⅲ期。29.7%的患者存在髓外浆细胞瘤。42例患者中78.6%携带高危染色体异常。根据美国梅奥医院提出的sMART危险度分层，42例患者中分别有23.8%和2.4%为双打击和三打击MM。

缓解情况

ORR为87.8%（65/74例）。54例患者（73.0%）获得完全缓解（CR），50例患者（67.6%）获得了MRD阴性（<10^-4）的深度缓解。截至 2022 年 11 月 30 日，仍有 33 例（44.6%）患者存活。值得注意的是，12 例患者（16.2%）仍未复发。最长的缓解持续时间为6.4年。62例患者发生疾病进展（PD）和/或死亡，其中包括53例患者在≥部分缓解(PR)后出现PD。32例死于PD，9例死于非复发事件。21例PD患者在接受后续治疗后持续生存（图1A）。

图片2.png

图1. 长期疗效

与PD/死亡患者相比，获得持久缓解的患者更多为基线体能状态良好（ECOG评分=0）、IgG MM亚型和无髓外疾病。λ轻链MM患者的预后较差，但没有统计学差异。此外，在这项试验中，高危CA并非不良预后因素。数据表明，与单独使用环磷酰胺相比，使用氟达拉滨和环磷酰胺联合预处理策略可能会带来治疗优势。

长期生存

中位随访时间为65.4个月，所有患者的5年PFS率为21.0%（图1B），5年OS率为49.1%（图1C）。随着时间的推移，PFS和OS曲线逐渐趋于平缓。在65例缓解者中，5年的PFS率和OS率分别为23.6%和55.9%。54 例CR患者的预后则得到了进一步改善，5年的PFS率和OS率分别为28.4%和 65.7%，均显著高于未达到CR的患者（P< 0.0001，图1D和E）。与 MRD 阳性患者相比，MRD 阴性患者的获益更为明显（P<0.0001，图 1F和G）。24.0%（12/50）的MRD阴性患者在数据截止时仍处于深度、持续缓解。

中位PFS和中位OS分别为18.0个月和55.8个月。对于达到CR和MRD阴性CR的患者，中位PFS分别延长至28.2个月和30.6个月。这些患者的中位OS尚未达到。相反，未获得≥CR的患者的预后较差，中位 PFS仅为4.4个月，中位OS为 7.9 个月。所有患者的中位DOR为23个月，MRD 阴性缓解者的中位 DO 明显长于其他缓解者（32.7个月 vs. 7.5个月，P<0.0001）。这些数据表明，深度缓解患者更有可能获得良好的预后。此外，研究人员发现，较长时间达到最佳缓解（≥3.3个月）的患者与在3.3个月内达到最佳缓解的患者相比，PFS和OS更长（图2A和B）。较晚达到最佳缓解与IgG亚型和较高的ISS分期相关。

图片3.png

图2. 根据至最佳缓解时间分层的预后

53例PD患者中44例接受了后续治疗，最常见的是蛋白酶体抑制剂（PI），其次是免疫调节药物、BCMA CAR-T细胞治疗和CD38单抗。61.1%患者（22/36）对CAR-T细胞治疗后挽救治疗有反应（≥PR）。接受PI方案患者ORR和CR率分别为80.0%和55.0%。将BCMA CAR-T细胞治疗作为挽救治疗仅使31.3%的患者受益。

长期安全性随访

输注后6个月，47.3%、44.6%和59.5%的患者白细胞、血红蛋白和血小板恢复正常，非PD组和PD/死亡组间的血液学和肝功能恢复情况无显著差异，表明安全性不影响患者的疗效。第二原发恶性肿瘤发生率较低（5.4%），无严重病毒感染。

CAR-T细胞动力学

在CAR-T细胞输注后180天的观察期内，平均循环淋巴细胞计数在14~28 天达到峰值，并在1个月后逐渐下降（图3），LCAR-B38M的高峰值水平以及持续存续时间与持久缓解无关。截止随访时间，1例维持MRD阴性CR维持5.6年的患者体内仍可检测到CAR-T细胞，输注后2个月、1年、3年和5年四个时间点CAR-T细胞分别占循环淋巴细胞中CD45+有核细胞的3.01%、1.04%、0.49%和0.24%。

基于标志物表达谱和T-SNE聚类算法将CAR-T细胞池分为9个簇并利用特征标记区分出三个主要亚群：CD4⁺、CD8⁺和CD4⁻CD8⁻。其中CD4⁻CD8⁻亚群随着时间的推移成比例增加，5年时占所有CAR-T细胞的91.6%，且后期CD4^-CD8^-CAR-T细胞亚群表现出高水平的HLA-DR、CCR7、CD27、CD28和CD107a，相当水平的Ki67和CD38，以及低水平的GZMB、PD-1和Tim-3。这有力地证明了LCAR-B38M在晚期骨髓瘤中的强效抗肿瘤作用。
图片4.png

图3. 单个患者的长寿命CAR-T细胞群的免疫表型特征

研究结论

LCAR-B38M作为单药治疗，在既往接受过大量预治疗的R/R MM患者中实现了长期缓解，16%的患者在>5年后仍未复发。总之，该疗法改善了MM患者的预后，有望改变MM的治疗格局，并为部分患者带来了治愈的可能。

参考文献

[1] Xu, J., Wang, BY., Yu, SH. et al. Long-term remission and survival in patients with relapsed or refractory multiple myeloma after treatment with LCAR-B38M CAR T cells: 5-year follow-up of the LEGEND-2 trial. J Hematol Oncol 17, 23 (2024). https://doi.org/10.1186/s13045-024-01530-z.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda