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备受全球瞩目的美国临床肿瘤学会（ASCO）2024年度会议如期而至，于当地时间5月31-6月4日在芝加哥以线上线下结合形式召开。本届 ASCO 年会的主题为「 癌症治疗的艺术与科学：从舒适医疗到疾病治愈（The Art and Science of Cancer Care: From Comfort to Cure）」。围绕该主题，大会汇聚了全球肿瘤学界专家学者，传递最新研究进展，共议未来探索方向。
今年ASCO年会上，以非小细胞肺癌（NSCLC）少见靶点为研究对象的多项临床试验闪亮登场，多元化治疗模式再攀高峰。为更深入的了解本次大会公布的重磅内容，及其为后续临床实践所带来的的意义，【肿瘤资讯】特邀上海市东方医院周彩存教授和德克萨斯大学安德森癌症中心Ignacio Wistuba教授分享NSCLC少见靶点领域学术前沿进展，共议NSCLC诊疗创新性发展前景。
上海市东方医院 肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
国际肺癌研究协会（IASLC）候任主席
中国医促会胸部肿瘤学分会 主任委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主任委员
德克萨斯大学安德森癌症中心（休斯顿）病理学系教授兼系主任，并兼任胸外科/头颈部肿瘤医学系（THNMO）教授
癌症研究所（Khalifa Institute of Personalized Cancer Institute）联合主任
同行评审期刊上共发表论文750多篇。他是几项由多位研究人员和多所机构资助的胸腔恶性肿瘤分子病理学和生物标志物项目的主要研究者和共同研究者。在过去的17年里，Wistuba博士一直积极参与IASLC的活动，担任各种委员会的成员，包括2017年至2020年担任病理委员会主席。自2023年移居美国以来，威斯特巴博士参加了所有WCLC和LALCA会议以及几场区域IASLC会议，并担任了科学组织委员会成员、演讲者和参会者。他在2018年获得了IASLC颁发的玛丽·J·马修斯病理/转化研究奖。
MET变异类型复杂，卡马替尼强势出击，助力拓展患者人群生存获益
周彩存教授：今日我很荣幸邀请到Dr. Ignacio Wistuba一同探讨肺癌少见靶点治疗领域的最新进展，并将重点聚焦于 MET 和 BRAF V600突变的治疗策略。首先，请您谈谈 MET突变的治疗现状。目前我们有许多针对这一特定人群的靶向抑制剂，您对此有何见解？
Ignacio Wistuba教授：非常感谢您的邀请。作为一名分子病理学家，我对非小细胞肺癌（NSCLC）MET 突变领域治疗进展颇为关注。近年来，靶向抑制剂的兴起和飞速发展极大地改善了以往固有的肺癌分子诊断和治疗模式。既往研究证实，全球MET 外显子 14 跳跃突变（METex14跳突）约占所有 NSCLC 的 3-4%，在肺肉瘤样癌肿的发生率甚至高达 30%，且此类突变的患者对 MET 抑制剂表现出显著的敏感性[1, 2]。MET 基因扩增尽管在 NSCLC中的发生率较低，但因其可作为原发或继发驱动机制，故也是一个值得关注的驱动突变。准确检测MET基因扩增状态对于预测患者对特定MET抑制剂的反应至关重要。目前MET基因扩增检测可通过荧光原位杂交（FISH）、二代测序（NGS）等技术进行检测。然而， MET基因扩增阳性的界定仍存在一定的争议，其判读差异与主观性问题阻碍了检测结果的标准化与互认。研究中MET扩增检测通常采用的阈值是：GCN ≥5 和/或 MET/CEP7≥2。针对 MET 扩增NSCLC患者，抑制MET信号通路被视为一种有前景的治疗策略。
周彩存教授：我非常认同您以上的观点。针对这一人群，以卡马替尼为代表的MET酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKIs）已在临床试验中展现出较高的缓解率和显著的临床获益。请问您是如何评价这些靶向药物的？
Ignacio Wistuba教授：既往国际多中心临床研究（GeoMETry mono-1）证实卡马替尼治疗 METex14跳突初治患者的客观缓解率（ORR）达到68.3%，疾病控制率（DCR）为98.3%，中位无进展生存期（PFS）达12.5个月，中位总生存期（OS）达25.5个月。无论从短期病灶缓解到长期生存获益，卡马替尼都展现出了令人惊艳的疗效[3]。这一发现凸显了针对METex14跳突的MET-TKIs在提高患者生存率和生活质量方面具有重要的治疗价值。
周彩存教授：我非常同意。目前全球针对MET 扩增晚期NSCLC新疗法也在如火如荼地开展中。以Amivantamab为代表的EGFR和c-Met双特异性抗体新型药物能同时阻断两条信号通路，在肺癌临床研究中展现出良好前景。本次ASCO大会上报告的METalmark 研究（NCT05488314）结果初步证实Amivantamab联合卡马替尼未增加MET 相关治疗毒性，并确定了推荐的 II 期组合剂量（RP2CD）[4]。您是如何看待这一联合治疗策略的应用前景？
Ignacio Wistuba教授：作为分子病理学领域的从业者，在NSCLC诊疗领域，我们需要为所有可能出现的变化做好充足准备。Amivantamab作为一款靶向EGFR和MET的全人源双特异性抗体，相信卡马替尼与其联合将进一步改善METex14 跳突和MET扩增NSCLC患者的预后。我非常期待这一试验后续研究数据的公布。针对MET变异人群的治疗进一步开展和深入研究，积累更大样本的经验，以进一步验证这些治疗策略的长期疗效和安全性是极为必要的。本次大会公布的METalmark研究纳入了初治METex14、经治METex14、MET扩增三个队列，初步试验结果显示，卡马替尼联合Amivantamab的不良事件均与EGFR-、MET-拮抗相关，且无3级及以上严重不良事件，表明该联合方案安全性良好，没有特殊的新增不良反应。从机制上看，小分子靶向药联合大分子单抗可从细胞内外同时阻断过度活化的MET信号通路，是一种颇具说服力的联合方式。我相信这一联合治疗方案将有望改变METex14跳突和MET扩增NSCLC患者的治疗现状，是一个值得探讨的新型治疗模式，能够为MET基因或EGFR基因异常的NSCLC患者带来更多的治疗机会。
不限癌肿，BRAF 抑制剂联合MEK抑制剂（达拉非尼+曲美替尼）获益人群不断延伸
周彩存教授：感谢您针对MET突变的观点分享。现在我们将话题转向另一个恶性肿瘤驱动基因---BRAF 。在美国，BRAF 突变的肺癌患者占比是多少？
Ignacio Wistuba教授：BRAF 突变NSCLC发病率低，约为 3% 。与 KRAS 突变类似，BRAF突变多发生于有吸烟史患者和腺癌患者，但不同BRAF突变NSCLC的临床病理特征有所不同。BRAF突变可使肿瘤发展独立于 KRAS 或 RAS 信号通路，基于其激酶活性等可分为Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ共3个不同的功能类别。其中Ⅰ类突变包含V600E、V600K、V600D、V600M等，肺癌中以BRAF V600E最常见。BRAF V600突变患者可以通过 NGS 技术或PCR来诊断。目前在临床实践中NGS检测可作为NSCLC患者BRAF V600突变的有效初筛工具[5]。此外，BRAF 突变在其他肿瘤如黑色素瘤和甲状腺癌中也有较好的研究。
周彩存教授：精准检测是实现精准治疗的首要前提条件。对于BRAF V600突变NSCLC患者的治疗，您有哪些经验同我们分享？
Ignacio Wistuba教授： BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂可通过抑制BRAF 激酶活性和阻断MEK激酶活性防止并降低MEK和ERK的磷酸化水平，导致肿瘤细胞生长抑制。目前已发布的多项临床试验结果已证实，与单一疗法相比，这一双靶组合疗法在 BRAF V600突变患者中显示出优异疗效。
周彩存教授：您刚提到的BRAF抑制剂联合MEK抑制剂双靶治疗策略我们通常简称为“D+T”方案。无论作为一线治疗还是后线治疗，达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗方案对BRAF V600突变型NSCLC患者都具有良好的抗肿瘤效果[6]。多个国内外权威指南均推荐将达拉非尼联合曲美替尼作为BRAF V600突变NSCLC患者的首选治疗[7]。此外，达拉非尼联合曲美替尼这一联合治疗方案在黑色素瘤、甲状腺分化癌、低级别胶质瘤（儿童）和携带BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤成人和儿童患者实体瘤中均取得了一致的良好缓解率并获批使用。
未来可期，抗体药物偶联物和细胞疗法前景广阔
周彩存教授：除了靶向治疗和免疫治疗，您认为未来肺癌治疗的方向是什么？还有哪些疗法值得我们关注？
Ignacio Wistuba教授：我认为未来肺癌治疗的两个重要方向是抗体药物偶联物（ADC）和细胞疗法。ADC作为一种新型的生物制剂，在肿瘤治疗方面具有巨大的潜力，能够精准地将细胞毒性有效荷载送达肿瘤细胞，以提高疗效；而细胞疗法则可通过增强患者自身的免疫系统来对抗癌症[8]。目前，我们在如何选择合适的患者进行 ADC 治疗方面还存在挑战。因为组织样本有限，若使用生物标志物进行患者筛选，病理学方面的工作压力将大幅增加。但不可否认的是，生物标志物的应用是精准发现获益人群，优化诊疗方案、指导疗效评估、提高患者预后的重要一环。在细胞疗法方面，CAR-T 细胞疗法和癌症疫苗值得我们重视，尤其是 RNA 疫苗在结直肠癌等肿瘤中的应用前景广阔。
总结
最后，周彩存教授表示近年来，肿瘤精准治疗已在临床逐渐深化。今天精彩的对谈进一步展示了高选择性靶向抑制剂在 MET 和 BRAF 突变肺癌治疗中的重要性，并针对未来的肺癌诊疗格局发展前景交换了各自的学术见解。随着全球NSCLC诊疗手段的持续发展，治疗观念的持续更新，针对少见靶点患者的多模式综合策略将有望更好地提高患者的预后并改善健康相关生活质量。
1. Socinski, M.A., N.A. Pennell, and K.D. Davies, MET Exon 14 Skipping Mutations in Non–Small-Cell Lung Cancer: An Overview of Biology, Clinical Outcomes, and Testing Considerations. JCO Precision Oncology, 2021(5): p. 653-663.
2. Kwon, D., et al., MET exon 14 skipping mutation in triple-negative pulmonary adenocarcinomas and pleomorphic carcinomas: An analysis of intratumoral MET status heterogeneity and clinicopathological characteristics. Lung Cancer, 2017. 106: p. 131-137.
3. Wolf, J., et al., Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2020. 383(10): p. 944-957.
4. Spira, A.I., et al., Amivantamab plus capmatinib in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring MET alterations: Recommended phase 2 combination dose and preliminary dose-escalation results from the phase 1/2 METalmark study. Journal of Clinical Oncology, 2024. 42(16_suppl): p. 8619-8619.
5. Hofman, V., et al., Real-world assessment of the BRAF status in non-squamous cell lung carcinoma using VE1 immunohistochemistry: A single laboratory experience (LPCE, Nice, France). Lung Cancer, 2020. 145: p. 58-62.
6. Auliac, J.B., et al., Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib Combination in Patients with BRAF V600E-Mutant NSCLC in Real-World Setting: GFPC 01-2019. Cancers (Basel), 2020. 12(12).
7. 中国抗癌协会肺癌专业委员会, 中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识. 中华肿瘤杂志, 2023. 45(4) : 279-290.
8. Drago, J.Z., S. Modi, and S. Chandarlapaty, Unlocking the potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol, 2021. 18(6): p. 327-344.
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