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亚洲人群研究揭示gBRCA1/2致病变异与年龄相关癌症风险

06月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在乳腺癌和卵巢癌防治领域，遗传性因素一直是一个关键的研究焦点。2024年2月5日，由英国剑桥大学Soo-Hwang Teo博士领导的一项研究在线发表于《The Lancet Regional Health - Western Pacific》期刊¹。该研究提供了亚洲BRCA1和BRCA2致病变异携带者更为精确的年龄特异性乳腺癌和卵巢癌风险估计，发现这些风险因地区而异，并建议根据地区特定的癌症发病率定制临床管理策略。

研究背景

携带gBRCA1/2致病变异（PV）的女性面临较高的乳腺癌（BC）和卵巢癌（OC）风险，需要更严密的监测和风险降低措施。通过对主要由欧洲人群构成的大型前瞻性队列研究进行分析，结果显示BRCA1和BRCA2 PV携带者到70岁时的BC累积风险分别约为66%和61%，OC累积风险分别约为41%和15%^2–5。然而，亚洲人群的研究相对有限，且现有研究因样本规模较小和假设风险在所有年龄段恒定，未能提供精确的风险估计，这与欧洲研究中相对风险随年龄变化的发现不一致。

鉴于此，本研究利用来自马来西亚和新加坡的572个亚洲家庭的数据，旨在精细化估计gBRCA1/2 PV携带者的年龄特异性BC和OC的相对风险。研究考虑了族群差异、出生队列和PV的具体位置等因素，以期为亚洲gBRCA1/2 PV携带者提供更准确的终生和年龄特异性风险评估，优化癌症风险管理和风险降低措施的时机选择。

研究方法

本研究采用了改良的分离分析方法（modified segregation analysis method），对来自马来西亚和新加坡的271个携带gBRCA1 PV和301个gBRCA2 PV的家庭数据进行收集和分析。主要通过基于人群/医院的病例系统来筛查PV（88%）和遗传诊所（12%）资料两种方法确定病例家庭。研究考虑了不同年龄组的乳腺癌和卵巢癌的相对风险（RRs），并对这些风险进行了调整，以校正不同确定方式的影响。

研究结果

家系特征

共有271个携带BRCA1 PV的家系和301个携带BRCA2 PV的家系被纳入分析。除卵巢癌病例大多数为马来人外，大多数病例为中国血统（52%~81%，取决于研究）。在BRCA1和BRCA2家系中，分别有1121名和1275名女性一级亲属，其中在BRCA1家系中有144名和65名家庭成员分别被诊断为BC和OC，而在BRCA2家系中分别为152名和19名。

相对风险估计——各年龄组 BRCA1/2 PVs携带者的BC和OC的RR不同

当考虑年龄特异性RRs时，在BRCA1 PV携带者中：

40岁之前BC的RRs较高：20–29岁年龄组的RR为25.1（95% CI：9.1–69.3），30–39岁年龄组为27.0。

BC的RRs随着年龄的增长而降低：40–49、50–59、60–69和70–79岁年龄组的RRs分别为16.1、12.1、6.4和10.1，趋势的p值为0.018。

OS的RRs先增加然后下降：从20–29岁年龄组的8.7增加到60–69岁年龄组的81.7，然后下降到70–79岁年龄组的25.6，但估计值伴随着较大的置信区间（趋势的p值为0.064）（表1）。

在BRCA2 PV携带者中：

BC估计的RR在40–49岁年龄组增加到最大值14.1（95% CI ：10.3–19.4），在70–79岁年龄组降低到4.9（95% CI ：1.5–15.7）；

OC的RRs从40–49岁年龄组的2.3（95% CI ：0.3–17.7）增加到70–79岁年龄组的29.5（趋势的p值<0.001）（表1）。

表1 BRCA1或BRCA2 PV携带者患BC和OC的相对风险估计值

不同种族和居住国家的年龄特异性 RR 估计值相似

没有证据表明国家之间、种族之间或任一基因中 PV 携带者的确定方法之间的BC和OC的 RRs存在差异。

出生队列效应

研究者调查了BC和OC的风险是否因出生队列而异（1940年前、1940-1959年、1960-1969年和1969年后）。对于马来西亚1950年至1959年间出生的马来、印度和中国血统的 BRCA1 携带者，80岁 BC 的累积风险分别为40%(95%CI：36%-44%)、49%(95%CI：44%-53%) 和55%(95%CI：51%-60%)。BRCA2 的相应估计值为29%(95%CI：26-32%)、36%(95%CI：33%-40%) 和42%(95%CI：38%-45%)（图1a和b）。

在1950年至1959年出生的马来西亚人，80岁时 BRCA1 和 BRCA2 PV携带者的 OC 累积风险分别为31%(27%-36%) 和12%(10%-15%)（图1c和d）。在新加坡，相同出生队列的 BRCA1 和 BRCA2 携带者的 OC 累积风险分别为42%(34%-50%) 和20%(14%-27%)。另外，有证据表明，> 1960年出生队列的女性 BC 和 OC 风险增加（BRCA1的 p 值 = 3.6 × 10-5，BRCA2的 p 值 = 0.018）。

图1. 携带种系 BRCA1 和 BRCA2 致病变体的女性发生乳腺癌和卵巢癌的估计累积风险（在无队列效应的模型下）

研究结论

本研究表明，亚洲血统的BRCA1和BRCA2 PV携带者的年龄特异性RRs估计与之前在欧洲人群中观察到的相似，但相应BC和OS的绝对风险取决于潜在的特定人群和出生队列特定的癌症发病率。当前基于欧洲的风险管理策略可能适用于绝对风险预计与欧洲人相似的发达国家的亚洲携带者。相比之下，在这些癌症风险较低的亚洲人群中，当前基于欧洲的风险管理策略可能需要细化，因为当前的绝对风险估计明显高于适当值。因此，开发整合遗传学、激素、生活方式和其他风险因素的风险评估工具，以细化特定人群和年龄的癌症风险，特别是对于这些发展中国家的亚洲携带者，可能至关重要。

参考文献

1.   Ho WK, Hassan NT, Yoon SY, et al. Age-specific breast and ovarian cancer risks associated with germline BRCA1 or BRCA2 pathogenic variants – an Asian study of 572 families. The Lancet Regional Health - Western Pacific. 2024;44:101017. doi:10.1016/j.lanwpc.2024.101017
2.   Antoniou A, Pharoah PDP, Narod S, et al. Average Risks of Breast and Ovarian Cancer Associated with BRCA1 or BRCA2 Mutations Detected in Case Series Unselected for Family History: A Combined Analysis of 22 Studies. The American Journal of Human Genetics. 2003;72(5):1117-1130. doi:10.1086/375033
3.   Anglian Breast Cancer Study Group. Prevalence and penetrance of BRCA1 and BRCA2 mutations in a population-based series of breast cancer cases. Br J Cancer. 2000;83(10):1301-1308. doi:10.1054/bjoc.2000.1407
4.   Brohet RM, Velthuizen ME, Hogervorst FBL, et al. Breast and ovarian cancer risks in a large series of clinically ascertained families with a high proportion of BRCA1 and BRCA2 Dutch founder mutations. J Med Genet. 2014;51(2):98-107. doi:10.1136/jmedgenet-2013-101974
5.   Chen S, Iversen ES, Friebel T, et al. Characterization ofBRCA1andBRCA2Mutations in a Large United States Sample. JCO. 2006;24(6):863-871. doi:10.1200/JCO.2005.03.6772

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审批号：CN-136031

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Rex

06月16日

颜昕

漳州市人民医院 | 肿瘤科

变异与年龄相关癌症风