晚期肺癌的治疗策略在近年来经历了显著的变革，尤其是免疫治疗的引入，为患者提供了新的希望。从免疫单药治疗到免疫联合化疗、放疗、靶向治疗，乃至双免联合治疗等多样化的治疗模式，均在临床实践中取得了一定的疗效。然而，随着治疗模式的多样化，临床决策的复杂性也随之增加，需要综合考虑多种因素制定方案。此外，免疫治疗耐药问题、免疫相关毒性反应的管理以及驱动基因阳性NSCLC的免疫治疗可能性，都是当前研究和临床实践中的热点问题。
【肿瘤资讯】特别邀请华中科技大学附属协和医院苏远教授，从晚期肺癌免疫治疗现状、免疫治疗耐药、irAEs管理以及驱动基因阳性NSCLC免疫治疗等多个角度，分享见解和临床经验。
本期特邀专家—苏远 教授
华中科技大学附属协和医院
呼吸与危重症博士，副主任医师，硕士生导师
湖北省医学会呼吸病分会青年委员会副主任委员
中国生理学会、湖北省病理生理学会会员
中国临床肿瘤协会会员
中国肿瘤光动力治疗专业委员会委员
湖北省肿瘤协会呼吸介入分会委员
主持国家自然科学基金2项、国家重点研发计划子课题1项
擅长内科胸腔镜及支气管镜操作
探索与优化，从免疫单药到多种免疫联合模式的策略演进
苏远教授：在过去的十余年间，以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗发展迅猛，免疫单药治疗及不同联合治疗模式的探索展现出了振奋人心的疗效，重塑了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。同时，临床决策变得复杂，临床需要考虑多个因素以选择最合适的治疗方案。
免疫单药治疗可延长晚期NSCLC患者的生存，尤其是程序性死亡配体1 （PD-L1）高表达患者，如全球、多中心Ⅲ期临床研究——RATIONALE-303研究结果显示，替雷利珠单抗单药治疗经治晚期NSCLC患者的中位总生存期（mOS）相比多西他赛延长了5个月（16.9个月 vs 11.9个月，HR=0.66），死亡风险降低34%；客观缓解率（ORR）提升了3倍（22.6% vs. 7.1%）；中位缓解持续时间（DoR）提升至化疗组的2倍以上，超过1年（13.5个月 vs. 6.2个月）。且研究在不同PD-L1表达水平、不同组织学类型、肝转移患者等亚组中均观察到了一致的OS获益，尤其是在PD-L1 TC≥25% 人群中，替雷利珠单抗治疗组更是取得了显著的OS获益（19.3个月 vs 11.5个月，HR=0.53，P<0.0001）[1]。另一项针对75岁以上的老年NSCLC患者的真实世界研究结果显示[2]，老年患者免疫治疗的疗效优于单纯化疗；免疫联合化疗与单药免疫两者的疗效没有显著性差异，但安全性方面单药免疫组优于联合治疗组。可见，对于75岁以上EGFR/ALK阴性不可手术的晚期NSCLC的老年患者更加推荐免疫单药治疗，临床上可根据患者实际情况选用。
免疫联合治疗是晚期NSCLC的主流治疗模式，其中免疫联合化疗是目前最主要的治疗方案。不管一线还是后线治疗，无论PD-1/PD-L1的表达情况，免疫联合化疗都展现出了一定的疗效。RATIONALE-304、307、303、312、315等多项研究的成功，更使替雷利珠单抗实现了肺癌全线全人群获益。但如何选择化疗方案、化疗药物剂量、化疗周期、化疗和免疫治疗时间间隔以及不同免疫药物选择等细节问题还存在广泛的探讨空间。
免疫治疗联合放疗在早期和局部晚期NSCLC中具有积极疗效，目前研究发现免疫联合放疗可增强效应T细胞的肿瘤杀伤作用及放疗的远隔效应，但其在晚期NSCLC治疗中似乎疗效欠佳，原因可能是放疗仅是局部治疗手段，虽然具有激活免疫应答作用，但对于转移性病灶仍然控制不佳。因此，临床上对于晚期NSCLC患者仍然以全身治疗为主。
免疫联合抗血管生成治疗仍需进一步探索。IMpower150研究[3]发现相较于化疗+贝伐珠单抗，阿替利珠单抗+化疗±贝伐珠单抗一线治疗非鳞癌NSCLC能够明显改善患者的PFS和OS。但在中国开展的IMpower151研究未达到其INV-PFS的主要终点[4]，这可能与其样本量较少、使用化疗药物不同、EGFR突变者的比例较高、ALK突变者的比例较低、非吸烟者的比例较高等有关。
双免联合治疗模式已取得了一定的阳性结果。如Checkmate 9LA研究、CheckMate 227研究等均显示出了双免联合治疗在晚期NSCLC中的治疗潜力，但是该治疗模式的免疫相关毒性反应（irAEs）发生率较高，临床应用时必须密切监测，以早期识别，及时处理。
其他晚期NSCLC免疫联合治疗模式还包括免疫联合抗体偶联药物（ADC）、联合介入治疗等。部分相关临床研究已获得了较好的临床结果，为未来治疗的选择提供了更多参考。
从耐药机制切入，应对免疫耐药的多种情况
苏远教授：免疫治疗已成为晚期驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗的标准选择，但耐药问题不可避免。免疫耐药的机制涉及肿瘤自身和肿瘤外的多方面因素，目前主要将免疫耐药机制分为三方面：肿瘤内源性机制（主要是具有免疫调节功能的基因出现原发或获得性突变）、肿瘤外源性机制（与免疫细胞、基质细胞、内皮细胞和其他非细胞成分组成的高度复杂和动态的局部环境有关）和宿主相关机制[5]。不同患者的耐药机制存在差异，在免疫治疗进展后再次行组织学活检有助于明确其耐药机制并探索针对性的处理方案。
免疫治疗寡进展且体力状态评分较好的患者可能受益于对寡进展部位的积极局部治疗。对于寡进展的患者，如一般状态稳定，建议维持原免疫治疗方案同时联合放疗、手术、介入等局部治疗；如一般状态快速恶化，建议调整全身治疗方案（推荐等级：Ⅰ级）；对于广泛进展的患者，如一线接受免疫单药治疗，建议行含铂方案化疗，如一线接受免疫联合化疗，建议行多西他赛单药化疗，同时可以考虑联合抗血管生成治疗（推荐等级：Ⅱ级）。目前关于免疫再挑战的临床研究证据不足，对于一线免疫治疗继发性耐药患者，优先推荐行化疗等穿插治疗后再行考虑免疫再挑战（推荐等级：Ⅱ级）。此外，多项关于不同免疫检查点抑制剂的联合、ADC药物、肿瘤疫苗、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）、自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法、微生物移植疗法等新型治疗方案的临床研究正在进行中。对于驱动基因阴性晚期NSCLC经一线免疫治疗耐药后，除二线标准化疗外，建议患者入组临床研究（推荐等级：Ⅰ级）[5]。
管理irAE，遵循“预防、检查、评估、治疗和监测”的基本处理原则
苏远教授：免疫治疗通过激活人体的免疫系统来杀伤或消除肿瘤细胞，但同时可能会带来irAEs。在NSCLC患者中，通过对23项研究的系统分析发现，接受PD-1和PD-L1抑制剂治疗的患者irAEs总体发生率分别为64%和66%，3级及以上毒性的发生率分别为14%和21%[6]。irAEs可累及全身多脏器，包括胃肠道、内分泌器官、皮肤、肺脏、骨骼肌肉系统等；形式也非常多样，如皮疹、瘙痒、反应性毛细血管增生、胃炎、结肠炎、腹泻、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、糖尿病、肺炎、垂体功能减退等，其中肺炎等肺部irAEs的发生率在NSCLC中较高[7]；不同的产品产生的不良反应也不同。虽然irAE多以轻、中度为主，整体发生率低于化疗，患者一般耐受性良好，但有些可致严重后果，临床仍需高度重视，在“预防、检查、评估、治疗和监测”的基本处理原则指导下密切监测，做到早期发现、准确诊断、精准治疗，具体为[7]：
预防：在治疗前、中及后对患者及其家属做好治疗相关AE的教育。临床医师必须熟悉irAEs的特点和危险因素，早期识别并及时处理以减少irAEs的持续时间和严重程度。
检查：在治疗开始前进行基线检查对判断irAEs的发生尤为重要。当患者用药后出现新的症状或原有症状加重，应完善体格检查、实验室检查和影像学检查等，必要时增加其他相关检查。
评估：当患者用药后出现新症状或原有症状加重，可能为疾病进展、偶然事件或出现irAEs。需留意患者在使用ICIs前合并的基础疾病，关注患者已有症状，与基线值对比，判断是否为irAEs并评估其严重程度。
治疗：irAEs的总体处理原则和irAEs级别有关，1级-4级irAE处理原则总体分为以下几种情况：①1级irAE毒性反应：一般均可在密切监测下继续治疗，但是神经系统及一些血液系统的毒性反应除外；②2级irAE毒性反应：出现大部分2级毒性反应时，应当停止治疗，直到症状和/或实验室指标恢复到1级毒性反应或更低水平，可适当给予糖皮质激素；③3级irAE毒性反应：应当停止治疗，并且立即使用高剂量糖皮质激素，糖皮质激素减量应持续4周-6周以上。对于某些毒性反应如果使用高剂量糖皮质激素48 h-72 h后症状未改善，可选择英夫利昔单抗或其他免疫抑制剂。当症状和/或实验室指标恢复到一级毒性反应或更低水平，可以恢复治疗，但应慎重，尤其是对于治疗早期就出现不良事件的患者；④4级irAE毒性反应：一般意味着永久停止治疗，已用激素替代疗法控制的内分泌不良事件除外。
监测：虽然irAEs多发生在治疗的初期阶段，但并不限于治疗期间，甚至在治疗结束后仍可能发生，推荐治疗结束后，定期监测，并与基线值进行对比，若怀疑发生irAEs，及时按处理原则进行处理[7-9]。同时，注意激素相关AE的管理，如预防机会性感染、补钙以及护胃等处理。
驱动基因阳性晚期NSCLC，免疫治疗是否可行？
苏远教授：在我国，肺腺癌和肺鳞状细胞癌患者中，驱动基因阳性患者比例约为61.4%和13%[10]，针对此类患者，靶向治疗疗效显著，然而原发和继发性耐药仍是各种靶向治疗面临的共同挑战。随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据不断生成，免疫治疗可能为驱动基因阳性NSCLC患者带来新希望。以非鳞状NSCLC常见的突变类型——表皮生长因子受体（EGFR）基因突变为例，专家共识指出[10]：
对于晚期初治EGFR敏感突变NSCLC患者不推荐使用ICIs：EGFR敏感突变通常与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境有关，早期临床研究表明，ICIs单药或ICIs联合化疗治疗初治EGFR敏感突变患者的疗效远不及标准EGFR-TKIs靶向治疗，然而，在EGFR-TKIs基础上联合ICIs的疗效提升有限，且存在较大安全性风险。
对于TKIs耐药后的EGFR突变患者，推荐再次活检，同时检测肿瘤耐药基因和免疫微环境相关的生物标志物，由临床专家和病理专家根据患者一般状况和标本情况共同制定检测方案，为后续精准治疗提供依据。IMpower150、ORIENT-31、GFPC 06-2018、NEJ043、ORCHARD等多项临床研究结果为耐药EGFR突变NSCLC患者的免疫治疗提供了有效的证据。因此，EGFR-TKIs耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗或传统治疗疗效不佳的情况下，推荐使用以ICIs为基础的治疗策略。
此外，既往研究证实，EGFR-TKIs耐药后，免疫单药、免疫联合含铂化疗、免疫联合化疗和抗血管药物的总体耐受性良好，不良反应谱与驱动基因阴性NSCLC相似。但ICIs与不同靶向药物联用的安全性风险存在差异，如EGFR-TKIs与ICIs联用存在很高的安全性风险，故不推荐同时使用。而靶向药物和ICIs序贯使用时需要关注洗脱期，避免靶向药物与ICIs可能的叠加不良反应。洗脱期的设定需要考虑前序药物的半衰期、器官功能恢复情况及疾病进展情况，平衡治疗安全性与疗效获益[10]。
[1] Zhou C , Huang D , Fan Y ,et al. Tislelizumab Versus Docetaxel in Patients With Previously Treated Advanced NSCLC (RATIONALE-303): A Phase 3, Open-Label, Randomized Controlled Trial [J]. J Thorac Oncol. 2023 Jan;18(1):93-105. doi: 10.1016/j.jtho.2022.09.217.
[2] First-line immune checkpoint inhibitors alone or in combination with chemotherapy in real-life elderly patients with advanced non-small cell lung cancer (NEJ057).Abstract 9012, Rapid Abstract Session, 2023 ASCO.
[3] Mark A.Socinski, et al. IMpower150 final analysis: Efficacy of Atezolizumab and Chemotherapy±Bevacizumab in first-line metastastic Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer across key subgroups. AACR 2020.
[4] C. Zhou, X. Dong, G. Chen, et al. IMpower151: Phase III Study of Atezolizumab + Bevacizumab + Chemotherapy in 1L Metastatic Nonsquamous NSCLC, 2023WCLC OA09.06.
[5] 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专业委员会. 驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌一线免疫治疗耐药评估及治疗策略中国专家共识（2024版） [J] . 中华医学杂志, 2024, 104(6) : 411-426. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20230927-00589.
[6] Pillai RN, Behera M, Owonikoko TK, Kamphorst AO, Pakkala S, Belani CP, Khuri FR, Ahmed R, Ramalingam SS: Comparison of the toxicity profile of PD-1 versus PD-L1 inhibitors in non-small cell lung cancer: A systematic analysis of the literature. Cancer 2018, 124(2):271-277.
[7] 周彩存, 王洁, 王宝成, 等. 中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2020年版）. 中国肺癌杂志, 2021, 24(4): 217-235.
[8] Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD: Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med 2018, 378(2):158-168.
[9] Couey MA, Bell RB, Patel AA, Romba MC, Crittenden MR, Curti BD, Urba WJ, Leidner RS: Delayed immune-related events (DIRE) after discontinuation of immunotherapy: diagnostic hazard of autoimmunity at a distance. J Immunother Cancer 2019, 7(1):165.
[10] 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会, 中华医学会杂志社肺癌研究协作组. 驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(9):717-740.
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS
苏公网安备 32059002004080号
