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【超凡联盟】张国平教授：免疫治疗突破SCLC治疗窘境，PD-1单抗引领国产创新药走向国际化

05月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中一类恶性程度较高的亚型，很多患者初诊时已经处于广泛期（ES-SCLC），患者预后较差。近两年来，针对ES-SCLC的免疫治疗取得了丰硕的临床探索成果。【肿瘤资讯】特别邀请粤北人民医院张国平教授进行专访。张教授将从ES-SCLC的一线治疗现状出发，详细讲解免疫治疗如何打破传统治疗的局限，并就PD-1单抗或PD-L1单抗的抉择问题发表见解，最后讨论国产药物在全球医疗领域中的潜力和前景，为国产创新药物出海提供指导。

本期特邀专家—张国平教授

张国平

主任医师科室主任教授

粤北人民医院肿瘤内科主任医师科室主任
韶关市医师协会肿瘤内科医师分会主委
广东省胸部肿瘤防治研究会小细胞肺癌专业委员会副主委
广东省基层医药委员会中西医结合肿瘤专业委员会副主委
广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会粤北分会副主委
广东省医师协会肿瘤内科医师分会第一届委员会常务委员

剖析ES-SCLC一线治疗现状，免疫联合模式带来长生存突破

张国平教授：SCLC是一种特殊类型的肺癌，属于恶性程度极高的神经内分泌肿瘤，约占肺癌的 15%，肿瘤细胞倍增速度快、易出现侵袭性发展及远处转移。过去三十余年间，广泛期小细胞肺癌的治疗除了化疗，几乎无进展，依托泊苷、伊立替康等化疗药物的应用，均未显著改变SCLC治疗现状，患者接受化疗后往往会迅速起效，观察到症状的缓解，但也会很快因产生耐药而导致疾病进展，患者自确诊后的生存时间通常在10个月左右， SCLC的5年生存率仍＜5%，迫使我们开发新的药物及新的治疗模式，用于打破目前ES - SCLC治疗的窘态。

IMpower133 研究和CASPIAN研究打破了ES-SCLC一线治疗近30年的停滞，研究中采取PD-L1抑制剂+化疗的联合方案对比标准化疗方案取得了显著的生存获益，帮助很多患者延长了生存时间。随后，RATIONALE-312、EXTENTORCH 、ASTRUM-005 临床研究的阳性结果，国产PD-1单抗替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、斯鲁利单抗打破了两大明星PD-1抑制剂帕博利珠单抗及纳武利尤单抗两战两败的困局。再后来，国产PD-L1单抗阿得贝利单抗的CAPSTONE-1研究、四药联合的ETER701研究等相继报告阳性结果，患者的生存期也得到了持续延长。

其中，一些临床研究报告了长随访的结果，也让我们得以一窥ES-SCLC一线患者如今接受免疫联合化疗模式的长生存获益，例如RATIONALE-312研究。这项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究于2019年7月启动，全国51家中心参与，旨在对比替雷利珠单抗或安慰剂+依托泊苷+卡铂/顺铂一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。研究总计纳入了 457例患者，是截止2023年针对中国SCLC人群开展的最大规模探索PD-1单抗一线疗效的随机、双盲、多中心III期临床研究。

2023年WCLC大会中，该研究公布了中位随访14.2个月时的数据。结果显示，研究中替雷利珠单抗组患者的中位OS达到了15.5个月，3年OS率达到了25%，刷新了ES-SCLC患者生存纪录，意味着1/4的患者能够活过三年。这样的长生存数据在化疗时代是难以想象的，这也体现了免疫治疗的“拖尾效应”为患者带来的持久获益，对于那些可以从免疫治疗中获益的患者，便有望长期获益，获得超长的生存时间。

ETER701研究是免疫治疗联合化疗基础上增加多靶点抗血管药物治疗模式在广泛期小细胞肺癌治疗中的首次成功，而且让广泛期小细胞肺癌的中位OS达到了近20个月的新高度。同时四药治疗让中位PFS突破了6个月的瓶颈，ORR和DoR也获得一致的改善。这项研究让我们看到，打压肿瘤细胞的同时，重塑肿瘤细胞赖以生存的微环境，可以让临床上素有顽疾之称的小细胞肺癌患者生存期得到进一步的延长，这是科学发展医疗进步的体现，也将成为广泛期小细胞肺癌一线治疗的新选择。

结构创新助力PD-1/PD-L1单抗联合方案，替雷利珠单抗展现出色疗效

张国平教授：目前，以IMpower133研究为代表的PD-L1单抗联合方案，与以 RATIONALE-312 研究为代表的PD-1单抗联合方案，都已经成功取得了阳性结果，提示了两种治疗模式都可以为患者带来生存获益，且都已经有药物获批了ES-SCLC的一线治疗适应症。

从临床研究数据看来，在疗效和安全性方面，二者都表现出色，都可以在相对可控的前提下为患者带来确切的获益。例如RATIONALE-312研究中，除了OS获益外，替雷利珠单抗组对比安慰剂组的中位PFS同样显著获益，达到了4.8个月，显著降低37%的疾病进展或死亡风险，1年PFS 率可以达到20.7%，ORR则达到了68.3%。安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗也保持了整体良好的耐受性，≥3级TEAE的发生率为88.5%，而安慰剂组也为90%，最常见的不良反应（≥10%）为血液学毒性和胃肠道毒性，替雷利珠单抗组免疫相关不良反应发生率38.3%，最常见的包括甲状腺功能减退(13.7%)、皮疹(13.2%)、甲状腺功能亢进(5.7%)。

从理论上来说，免疫检查点抑制剂都属于单克隆抗体，抗体结构可分为可变区（Fab段）和固定区（Fc段），对于不同段的改造、修饰可能导致其不同的效果，例如替雷利珠单抗通过对抗体Fc段进行结构优化，减少了与FcγR的结合，消除了抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP），显示出较强的抗肿瘤活性，这可能也是其在临床研究中表现出色的重要原因。这也提示我们，与其关注PD-1单抗或PD-L1单抗两大类药物的特征，更应该关注于某种具体的药物的结构创新与临床研究表现。

长远规划、多线布局，替雷利珠单抗担当中国实体瘤抗癌药出海成功典范

张国平教授：国内自主研发的PD-1/PD-L1单抗已经有成功出海的典范，例如在2023年，替雷利珠单抗的食管癌适应症便获得欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）的批准，在欧洲上市，成为了首个成功出海的PD-1单抗，实现中国实体肿瘤抗癌药出海零的突破。就在今年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）也批准了替雷利珠单抗的上市申请，适用于单药治疗既往接受过系统化疗（不含PD-1/L1单抗）后不可切除或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的成人患者。这也使得替雷利珠单抗成功“欧美双获批”，为国内PD-1/PD-L1单抗的出海提供了参考案例。

替雷利珠单抗的成功离不开其此前的长远规划和多线布局，特别是在肺癌领域，替雷利珠单抗布局的五大III期临床研究均取得成功，成功揽下了包括晚期鳞癌一线、晚期非鳞癌一线、晚期二线的适应症，并将有望继续在国内获批ES-SCLC一线治疗与可手术切除的NSCLC的围术期治疗适应症。目前为止，替雷利珠单抗在国内获批13项适应症，国外获批4项适应症，且有11项已纳入医保，是纳入国家医保药品目录适应症数量最多的PD-1单抗。

替雷利珠单抗的成功也给予了国内的PD-1/PD-L1单抗出海的参考，应积极布局并开展相关临床研究，积极探索更广泛的应用空间，为更多患者带来获益。相信未来在替雷利珠单抗这样优秀的、具有国际品质的自主创新药物的带领下，国内药物将取得更多临床研究成果，持续拓展治疗边界，为全球患者带来更多希望。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS