结直肠癌（CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。尽管随着治疗手段的改进、新药物的使用以及分子分型的普及使得CRC患者的整体预后得到改善，但仍存在许多挑战。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种已经获批用于mCRC治疗的新型口服化疗药物，在晚期mCRC的治疗中发挥了重要作用。【肿瘤资讯】特邀李倩教授、刘政宏教授、邢磊教授、季林华教授、应明真教授与季笑宇教授，分享2例从TAS-102联合治疗中获益的晚期结直肠癌的病例，供读者交流讨论。
病例一：
TAS-102联合呋喹替尼三线治疗晚期CRC，PFS超10个月
病例汇报：李倩教授 徐州市肿瘤医院
病例点评：
刘政宏教授 连云港市第一人民医院
邢磊教授 射阳县人民医院
徐州市肿瘤医院肿瘤内科
中国肿瘤医学会会员
徐州抗癌协会肺癌专业委员会委员
徐州抗癌协会肿瘤姑息与康复治疗专业委员会委员
徐州抗癌协会肿瘤康复专业委员会委员
获徐州市卫生健康委青年医学科技创新项目两项
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：女，52岁
主诉：直肠癌综合治疗4年余
病史：患者2019年9月因“大便次数较多伴里急后重感及血便”就诊。肠镜病理示：直肠粘膜组织，微灶性浅表腺上皮异型较明显，符合腺癌。
2. 治疗经过
手术及术后辅助治疗：
2019年9月17日患者行腹腔镜直肠癌根治术（Miles术式）。术后病理提示：部分乙状结肠切除标本中分化腺癌，侵及全层达周围脂肪组织，两侧切缘均未见癌，肠周淋巴结15枚均未见癌转移。
免疫组化：CK7（-），CK8（+），CDX2（-），Villin（+），Ki-67（+，80%），P53（-），MSH2（+），MSH6（+），MLH1（+/-），PMS2（+）。
术后诊断：直肠腺癌 pT3N0M0 IIB 期，MSS型。
2019年10月23日行同步放化疗。
2019年11月26日开始行6周期XELOX方案化疗。末次化疗时间为：2020年4月9日。
2021年4月患者复查CT提示双肺散在结节，与2020年11月3日比较，右上肺结节稍显增大。
辅助治疗结束后提示疾病进展
PET-CT肿瘤代谢显像：
1）直肠MT综合治疗后，左下腹壁造瘘口糖代谢轻度增高灶，考虑术后改变；
盆腔少量积液；
2）右肺上叶毗邻叶间裂结节，未见糖代谢增高，考虑MT可能，建议结合穿刺活检；右肺大泡。
PET-CT提示肺转移
2021年4月15日行CT引导下肺占位穿刺活检+消融术。
病理：肺肿瘤穿刺物：见少许腺癌组织，结合病史考虑直肠腺癌转移。
免疫组化结果：CDX2（+），Villin（+），CK8（+），CK7（-），NapsinA（-），TTF-1（-），CK5/6（-），P40（-），Ki-67（+，40%），CK20（+）。
肺肿瘤穿刺物基因检测提示：PD-L1：TPS（5%），AKT-1， BRAF，KRAS，NRAS，PIK3CA，PTEN，APC，TP53未见相关突变位点。
一线治疗：
2021年5月8日至2021年10月11日予以西妥昔单抗联合FOLFIRI方案化疗12周期。治疗后复查肺部转移灶较前缩小，后予西妥西单抗联合卡培他滨维持化疗共7周期。
不良反应：II度皮疹，II度骨髓抑制。
治疗期间定期复查CT提示右肺上叶结节灶稳定
2022年3月患者查胸腹部CT：右上肺团片影，两肺多发结节及斑片影，部分结节较前片有所增大。疗效评估：SD，继续西妥西单抗联合卡培他滨维持化疗。
2022年3月影像评估SD
二线治疗：
2022年6月患者复查胸部CT示：两肺多发转移瘤，较前片（2022年3月2日）有所增大。疗效评估：PD。
2022年6月疾病再次进展
2022年6月18日至2023年5月26日予以贝伐珠单抗+雷替曲塞治疗11周期，定期复查CT提示肺部结节稳定中缓慢增长。不良反应：高血压3级。
2023年7月5日患者复查胸腹部CT：直肠MT术后改变，盆腔少量积液；两肺多发实性结节，同2023年4月26日比较，右肺上叶结节有增大，并左上肺一新发结节。疗效评估：PD。
三线治疗：
2023年7月开始口服呋喹替尼5mg QD（口服一月后因粘膜炎明显，减量为4mg QD）联合TAS-102抗肿瘤治疗，定期复查病灶稳定。
不良反应：消化道反应I度，骨髓抑制I度。
2024年1月30日胸部CT：两肺多发转移瘤，较前片比较，左肺尖新增一较大结节，余变化不大。2024年1月31日肺穿刺物病理示：少许肺组织少量炎细胞浸润，大部分组织坏死变性，结构不清。给予抗炎治疗。2024年2月27日和4月25日复查胸部CT：左肺尖结节较前逐渐退缩。
2024年4月25日复查胸部CT：两肺多发转移瘤，左肺上叶纵隔旁结节较前增大。
左肺上叶纵隔旁结节局部进展
患者肿瘤局部进展，继续口服呋喹替尼联合TAS-102治疗，并于2024年5月2日行左肺上叶纵隔旁结节粒子植入治疗，不良反应轻微。
3. 病例小结
该患者为中年女性，诊断为直肠腺癌pT3N0M0 IIB 期，MSS型。2019年9月行直肠癌根治术，术后辅助同步放化疗，XELOX共计6周期，DFS 19个月。2021年4月多发肺转移，西妥昔单抗联合FOLFIRI方案12周期，后西妥西单抗联合卡培他滨维持7周期，PFS 14个月。2022年6月肺部结节增大并新增，贝伐珠单抗+雷替曲塞11周期，PFS 13个月。2023年7月肺部结节再次增大并新增，呋喹替尼联合TAS-102治疗至今，中间肿瘤局部进展，给予局部治疗，PFS已超过10个月，治疗耐受性可，治疗仍在持续中。
连云港市第一人民医院肿瘤内科
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会委员
江苏省抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会委员
江苏省抗癌联盟食管癌专委会委员
江苏省免疫学会肿瘤中西医治疗学组委员
连云港市肿瘤放疗联盟精准医学专家委员会委员
连云港市安宁疗护学会肿瘤康复专委会委员
连云港市安宁疗护学会肿瘤营养专委会委员
连云港市安宁疗护学会疼痛姑息治疗专委会委员
连云港市花果山-科教强医工程医学青年人才
射阳县人民医院肿瘤治疗中心副主任、肿瘤三科病区主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）会员
盐城市抗癌协会肿瘤内科分会委员
盐城市抗癌协会免疫治疗分会委员
盐城市抗癌协会胃肠肿瘤分会委员
从事肿瘤内科临床20年 。在省内外核心期刊发表多篇论文
擅长各种常见恶性肿瘤的诊治，擅长学习最新治疗指南和新技术应用于肿瘤治疗
刘政宏教授：在全程规范的治疗下，患者的OS已经接近5年，对于晚期CRC来说是非常成功的病例。疾病进程中，肺转移病灶为疾病管理带来了较多困难。主治团队多次尝试局部联合全身的治疗方案值得我们学习。在TAS-102的应用方面，联合用药是其应用的大趋势，标准方案多联合贝伐珠单抗。有些患者出于个体化因素可能将TAS-102与其他小分子抗血管靶向药物联用，比如本例患者采用的呋喹替尼。目前PFS已超过10个月，安全性良好，值得我们思考和借鉴。
邢磊教授：该患者直肠癌术后出现肺转移，通过规范的一线、二线、三线治疗，患者取得了较为理想的疗效。值得一提的，经过前期的治疗，患者的体能状态和一般情况会有较为明显的下降，三线及后线治疗的安全性和患者的耐受性尤为关键。该患者三线采用TAS-102联合呋喹替尼的方案取得了良好的生存获益和较高的生活质量，体现出该方案的可行性和安全性。后续患者如果再次出现疾病进展，可考虑增加免疫治疗。
病例二：
TAS-102联合瑞戈非尼三线治疗晚期CRC为临床治疗带来新思路
病例汇报：季林华教授 上海交通大学医学院附属仁济医院
病例点评：
应明真教授 海军军医大学第一附属医院
季笑宇教授 复旦大学附属华山医院
上海交通大学医学院附属仁济医院
主要研究方向：擅长胃肠道恶性肿瘤的诊断与治疗，熟悉胃肠道恶性肿瘤的综合治疗，积极开展微创手术及保功能手术。
共发表论文15篇（其中SCI 7篇），论文发表于Cell Metabolism、Gastroenterology等期刊
参与多项多中心临床研究
主持上海交通大学“交大之星”计划医工交叉研究基金1项
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：女，64岁
主诉：乙状结肠癌综合治疗1年。
病史：患者2023年5月因“腹泻1月”就诊。肠镜及病理提示：乙状结肠癌。
全腹部CT增强：乙状结肠癌伴狭窄，左侧髂血管旁多发淋巴结转移，肝转移。肿瘤标志物CEA、CA199升高。
2023年5月30日在全麻下行腹腔镜下乙状结肠癌姑息切除术。
术中见肿瘤位于乙状结肠，与腹壁及周围肠管致密粘连，大小直径约6cm，浸润型，侵及浆膜层，绕肠近1周，肠系膜可及肿大淋巴结，周围结肠表面见可疑转移结节；组织质地差，触之易出血；探查肝脏见转移灶，探查大网膜、小肠及其余结肠未见明显异常。
术后病理：乙状结肠切除标本：“乙状结肠”腺癌II级（浸润型，3.5x2.5x1cm），侵至浆膜层，脉管内见癌栓，神经束见侵犯，肿瘤出芽低级别；“侧盆壁肿瘤”、肿瘤平面肠壁淋巴结（15/21）见癌浸润或转移。“上、下切缘”均阴性。
免疫组化：MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），HER2（0）。PD-L1 22C3（5%）。
基因检测：KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA野生型。
2. 治疗经过：
一线治疗：
2023年6月至2023年10月行西妥昔单抗+xelox共4周期。
复查腹部增强CT：淋巴结PR；肝脏部分PD（部分新发，部分PR）。
二线治疗：
2023年11月至2024年1月行贝伐珠单抗+folfiri共4周期。
复查：肿瘤指标升高；腹部增强CT：淋巴结PD；肝脏部分PD，部分新发。
三线治疗：
2024年1月至今予以瑞戈非尼+TAS-102。
不良反应：重度骨髓抑制。
复查：肿瘤标志物指标下降。
TAS-102治疗期间多项肿瘤标志物指标下降
3. 病例小结：
该患者为老年女性，乙状结肠癌综合治疗1年。确诊后依次接受乙状结肠姑息手术、化疗、靶向等多线治疗，目前患者处于三线治疗阶段，治疗方案为TAS-102联合瑞戈非尼。患者一般情况可，疾病稳定。治疗仍在持续进行中。
海军军医大学附属长海医院肿瘤科
海军军医大学附属长海医院优青人才计划
中国医药教育协会腹部肿瘤委员会 委员
美国德克萨斯 MD Anderson 癌症中心
Khalifa 个体化癌症治疗研究所访问学者
主要从事乳腺癌精准治疗及生物标记物研究
复旦大学附属华山医院肿瘤内科
中国医药教育协会肿瘤转移专委会秘书
上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会（CRPC）委员
上海市科学技术普及志愿者协会委员
华山医院神经纤维瘤病、消化道肿瘤MDT成员
应明真教授：该病例是临床中非常有挑战性的典型晚期肠癌病例。患者的整体治疗非常规范。三线治疗采用瑞戈非尼联合TAS-102，这两种药物均是当前三线晚期标准治疗药物。这样的组合方式为我们的临床实践提供了更多思考和思路。值得注意是的，该患者在三线治疗过程中出现了重度骨髓抑制，提示我们个体化用药剂量的重要性。同时，我们也应尽量对患者做好全面的评估，做好不良反应预警及管理的方案。
季笑宇教授：肠癌三线及后线药物选择有限，治疗决策应该首先关注个体化情况，包括疾病分期、体力状态、经济水平以及心理状态等等。其次，在药物的排列组合上应该采用不同机制的药物去组合，从而最大程度地克服耐药。目前我们在TAS-102联合瑞戈非尼的用药经验还不是非常充分，更多的还是采用TAS-102联合贝伐珠单抗。同时我们也在探索一些新的组合方式，比如TAS-102联合免疫药物等等。期待后续更多研究为临床实践提供指导。
总结
TAS-102多元探索，挖掘更多联合治疗方案
凭借SUNLIGHT研究的成功[1]，TAS-102联合贝伐珠单抗的方案已获得了《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南（2024版）》的I级推荐[2]，并在临床实现了广泛的应用实践。除了与贝伐珠单抗联合，TAS-102也在口服TKI联用方面取得了初步的成果。
中山大学附属第一医院牵头开展了一项前瞻性、多中心、单臂、II期临床研究（NCT05004831），旨在探索TAS-102联合小分子TKI呋喹替尼治疗既往经标准治疗的mCRC的疗效和安全性，主要研究终点为PFS，次要研究终点包括OS、ORR、DCR和安全性。2024年ASCO大会上公布的研究数据显示，10.9%（5/46）的患者实现了部分缓解（PR），63.0%（29/46）的患者最佳评效为疾病稳定（SD）。中位PFS为6.46个月（95%CI：4.20-8.62）。与治疗相关的不良事件（TRAEs）可管控且可耐受[3]。该研究初步结果表明，TAS-102联合呋喹替尼三线治疗mCRC患者显示出令人鼓舞的临床活性，并且具有良好的耐受性。病例1患者三线治疗方案即为TAS-102联合呋喹替尼方案，目前PFS超过10个月，且患者耐受性良好。
2023年ASCO大会上公布的一项研究探索了TAS-102与其他小分子TKI联合的可行性。山东大学齐鲁医院牵头的一项II期多中心单臂研究[4]显示，瑞戈非尼联合TAS-102双周方案，中位PFS 4.9个月，DCR 84.6%，安全性良好。病例2患者也在三线治疗阶段尝试了该方案，目前已接受4周期的治疗，肿瘤标志物下降显著，但更安全的药物剂量还需进一步探索。
目前，TAS-102与多个晚期肠癌药物都有较为成功的联用经验，后续希望在循证医学指导下进行精准化、个体化治疗，为每一种联合方案筛选出最适合的患者群体，将TAS-102的治疗效果发挥到最大，同时造福更多肠癌患者。
[1] 2023 ASCO Poster 2606.
[2]CSCO 结直肠癌诊疗指南（2024版）.
[3]2024 ASCO Poster 3536.
[4]Wang X， et al. 2023 ASCO e15567.
排版编辑：肿瘤资讯-SY
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