随着靶向免疫疗法在肝细胞癌临床治疗上的广泛应用，已为更多患者带来长生存希望的曙光，针对肝细胞癌围手术期靶免治疗探索，将引领肝细胞癌治疗走向更为安全可观的未来之路。【肿瘤资讯】特别邀请到北京地坛医院的李文东教授，就肝细胞癌围手术期靶免治疗经验与新进展进行分享。
本期特邀专家—李文东 教授
首都医科大学附属北京地坛医院 肿瘤内科
世界中医药学会联合会肿瘤外治法专业委员会常务理事
中国老年医学学会老年肿瘤分会肿瘤心脏病专委会常务委员
中国抗癌协会肿瘤病因学专业委员会委员
中关村肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟中西医结合微创专委会委员
北京中医协会肿瘤消融治疗技术质量控制中心专家库委员
研究方向：
1.肝癌的射频或微波消融，尤其高危部位肝癌一次性完全消融、大肝癌分次完全消融和肝癌伴门脉I型或II型癌栓的消融
2.合并传染病的恶性肿瘤的微创、化疗、靶向或免疫等综合治疗
主持首特、北京市优秀人才、首发基金各一项
在《Clinical Cancer Research》等多个SCI期刊和核心期刊上发表文章
参编多部著作
逆流而上，可切除肝细胞癌诊疗现状分析
李文东教授：近年来，我国肝癌的发病率和死亡率位居前列，在2022年已占恶性肿瘤的第四位和第二位，其中75%~90%的患者为肝细胞癌（HCC）[1]。肝细胞癌发病隐匿，初诊时仅不到30%的患者适合手术切除，且即使进行根治性手术切除治疗[2]，术后五年复发率仍高达50%~70%。因此，早诊早治和降低术后复发对提高患者5年生存率至关重要。新辅助治疗可消灭微小转移灶，降低术后复发转移风险。对于初始可切除HCC患者，如果伴有影像学可见癌栓、包膜不完整、肿瘤数目≥3 个、肿瘤长径＞5 cm、卫星结节、AFP＞400μg/L等复发高危因素均可以考虑行新辅助治疗[3]。
目前而言，新辅助治疗仍缺乏高级循证医学证据，我们可以考虑中国肝癌分期辅助决策。Ⅰa期、Ⅰb期及部分Ⅱa期可切除患者通常直接手术，部分患者可以经 MDT团队讨论后考虑是否进行新辅助治疗；Ⅱb期和Ⅲa期可切除患者因伴有明确的复发高危因素，建议新辅助治疗[3]。
新辅助治疗或直接手术的患者，术后均有复发的风险，因此我们应考虑进行术后辅助治疗，可帮助杀死术中未发现的微小转移灶，降低复发转移率。对于伴有肿瘤破裂、肿瘤直径＞5 cm、多发肿瘤、微血管侵犯、大血管侵犯、淋巴结转移、切缘阳性或窄切缘、组织分化Edmondson Ⅲ～Ⅳ级等复发高危因素的HCC患者，肝切除后可行TACE、FOLFOX-HAIC或槐耳颗粒等中成药辅助治疗[4]。
IMbrave050研究显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗辅助治疗HCC，可以减少28%的复发转移风险。程树群教授团队的一项2期RCT研究显示，对于术后病理提示存在微血管侵犯等高危险因素的肝癌患者，采用信迪利单抗术后辅助治疗6个月，与主动监测相比，明显延长了无复发生存（RFS，27.7个月vs15.5个月）[5]。信迪利单抗作为术后辅助治疗存在明显获益。
中国有70%-80%肝癌患者存在HBV感染，抗病毒治疗有助于降低术后复发转移。总的来说，临床上可切除肝细胞癌的诊疗现状已经取得了显著的进步，但仍面临许多挑战。未来，随着医学技术的不断发展和新药物的研发，相信肝细胞癌的诊疗效果会进一步提高。
乘风破浪，肝细胞癌围术期靶免治疗取得新进展
李文东教授：围手术期治疗主要包含新辅助治疗和术后辅助治疗。在新辅助治疗方面，2023年ASCO会议公布了一项伊匹木单抗联合纳武利尤单抗新辅助治疗肝细胞癌研究[6]：纳入25例患者，4例HBV和7例HCV。21名患者接受影像学评估并肝切除。从治疗开始到肝切除中位时间为2.4个月。客观缓解率（ORR）为29%，其中完全缓解 1例，部分缓解5例；疾病控制率（DCR）为95%，其中1例疾病进展者合并肝细胞癌/胆管癌。56%（n=9）病理可评估切除标本 （n=16）观察到主要病理学缓解（MPR），38%为CR（n=6）。另一项国内关于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼作为复发中高风险可切除肝细胞癌围手术期治疗的Ⅱ/Ⅲ期研究[7]：80.7%患者感染HBV，ITT人群MPR率为40%（24/60）；10%患者（6/60）肿瘤床上≤5%肿瘤细胞存活；手术切除患者中46.2%（24/52）达到MPR。新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在中高复发风险HCC患者中显示出有前景的病理反应和可耐受的安全性。
2024年ASCO GI会议公布了一项仑伐替尼联合替雷利珠单抗和TACE围手术期治疗高复发风险可切除肝细胞癌的前瞻性、单臂2期试验[8]：纳入29例患者，27例伴有HBV感染。根据mRECIST评估，ORR为89.7% ，DCR为96.7%。无3级及以上不良事件。29例患者中26例接受手术治疗，R0切除率100%，20例达到主要病理缓解，4例达到病理完全缓解。6个月和12个月的RFS分别为90%和82.5%。目前mRFS和mOS均未达到。可见仑伐替尼联合替雷利珠单抗和TACE围手术期治疗可切除高复发风险HCC具有良好的安全性和疗效。
在术后辅助治疗方面，2023年见刊《柳叶刀》的IMbrave050研究让我们看到了肝癌靶免治疗的潜力。研究发现，与积极监测相比，根治性手术切除或消融术后使用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗辅助治疗可显著改善高复发风险肝细胞癌患者的无复发生存，两组12个月RFS率分别为78%和65%[9]。与前面提到的程树群教授团队开展的研究一致，信迪利单抗的确延长了复发时间，提示采用免疫术后辅助治疗可以使患者获益。
2023年ASCO会议公布了一项免疫检查点抑制剂与肝细胞癌术后无复发生存率关系的前瞻性队列PREVENT研究[10]：492例患者中，410例未接受辅助治疗，50例单独接受ICI辅助治疗，32例接受免疫检查点抑制剂联合TKI辅助治疗。结果显示，接受辅助治疗的患者RFS达23.9个月，明显长于未接受辅助治疗患者的16.8个月，倾向性评分匹配后，这种差异更为显著。但辅助治疗对总生存率无影响。
2024年ASCO GI会议公布了一项中国学者开展的TACE联合仑伐替尼对比TACE辅助治疗高复发风险肝细胞癌患者的前瞻性研究[11]：60例患者接受TACE加仑伐替尼治疗，59例仅接受TACE治疗。仑伐替尼加TACE组1年DFS率为81.2%，显著高于TACE组58.3%。仑伐替尼加TACE组未达到中位DFS，TACE组为20.0个月。与单独使用TACE相比，仑伐替尼联合TACE可显著改善术后高危复发HCC患者的DFS，安全性可控。
2024年ASCO GI会议公布的一项PD-L1单抗TQB2450联合安罗替尼辅助治疗高复发风险肝细胞癌II期研究[12]显示，纳入分析的21例中8例为中国肝癌 IIb期，13例为中国肝癌 IIIa期患者中，根据RECIST 1.1标准，16例未复发，3例复发，1例退出治疗，1例因严重不良事件停药。1年RFS率为62.31%，中位RFS数据尚未成熟。安罗替尼联合TQB2450辅助治疗高复发风险HCC疗效和安全性良好。
总的来说，肝细胞癌围术期靶免治疗的新进展可能将为患者提供更多的治疗选择和更好的生存机会。然而，目前尚需更多大型III期研究为临床实践提供高级别循证医学证据，因此该领域的探索仍然需要继续深入进行。
展望未来，探索可切除肝细胞癌患者治疗新方向
李文东教授：对于可切除肝细胞癌患者的治疗，未来有多个值得探索的方向。这些方向不仅涉及手术技术的改进，还包括新辅助治疗目标人群的选择、外科手术介入时机、术后辅助治疗策略、疗效预测模型、药物治疗、基因疗法，以及多学科综合治疗的探索。
首先，手术技术的改进将是一个重要的探索方向。随着医疗技术的不断进步，精准切除、微创手术以及机器人辅助手术等技术可能会得到更广泛地应用。这些技术将有助于提高手术的精确性和安全性，减少手术并发症，从而提高患者的生存率和生活质量。
其次，药物治疗也是未来值得探索的方向之一。目前，针对肝细胞癌的靶向药物和免疫药物已经取得了一定的疗效，但仍有很大的改进空间。未来，可以探索新的药物靶点，开发更高效、低副作用的药物，同时研究药物的联合使用策略，以提高治疗效果。
此外，基因疗法也是一个具有潜力的探索方向。通过基因编辑技术，可以精准地修正肝细胞癌相关的基因缺陷，从而阻断肿瘤的生长和转移。未来，可以进一步探索基因疗法在肝细胞癌治疗中的应用，并研究其与手术、药物等其他治疗手段的联合使用。
最后，多学科综合治疗也是未来肝细胞癌治疗的重要方向。肝细胞癌的治疗需要综合考虑患者的身体状况、肿瘤特点以及治疗手段的优缺点。未来，可以进一步加强不同学科之间的合作与交流，制定个体化的治疗方案，以提高治疗效果并降低治疗风险。
总之，对于可切除肝细胞癌患者的治疗，未来有多个值得探索的方向。通过不断地研究与创新，有望为肝细胞癌患者提供更有效、更安全的治疗手段，从而提高患者的生存率和生活质量。
[1] 郑荣寿， 陈茹， 韩冰峰. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析. 中华肿瘤杂志 2024; 46(3):221-231.
[2] 夏永祥， 张峰， 李相成. 原发性肝癌10 966例外科治疗分析. 中华外科杂志 2021; 59(1):6-17.
[3] 蔡建强， 赵宏， 陈晓. 肝癌综合治疗新格局. 中华消化外科杂志 2024; 23(2):204-208.
[4] 原发性肝癌诊疗指南（2024）
[5] Wang K, et al., Adjuvant sintilimab in resected high-risk hepatocellular carcinoma: a randomized, controlled, phase 2 trial. Nat Med. 2024 Mar;30(3):708-715.
[6] D'Alessio A, Pai M, Spalding D, et al. Neoadjuvant immunotherapy with ipilimumab plus nivolumab and radiologically and pathologically quantifiable responses through modulation of the tumour microenvironment in resectable hepatocellular carcinoma. Journal of Clinical Oncology 2023; 41(16_suppl):4129-4129.
[7] Zhou J, Fan J, Gu F-M, et al. A phase II/III study of camrelizumab plus apatinib as perioperative treatment of resectable hepatocellular carcinoma at intermediate-high risk of recurrence: Primary results of major pathologic response from phase II stage. Journal of Clinical Oncology 2023; 41(16_suppl):4126-4126.
[8] Wu J-Y, Fu Y-K, Wen T, et al. Perioperative lenvatinib combined with tislelizumab plus transcatheter arterial chemoembolization in resectable hepatocellular carcinoma with high-risk of recurrence: A prospective, single-arm, phase 2 trial. Journal of Clinical Oncology 2024; 42(3_suppl):503-503.
[9] Shukui Qin, et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus active surveillance in patients with resected or ablated high-risk hepatocellular carcinoma (IMbrave050): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. The lancet, october 20, 2023.
[10]Li L, Liang X-M, Chen K, et al. Adjuvant immune checkpoint inhibitors and association with recurrence-free survival in postoperative hepatocellular carcinoma (PREVENT): A prospective cohort study. Journal of Clinical Oncology 2023; 41(16_suppl):4119-4119.
[11] Zhang B, Jin R, Xu J, et al. Adjuvant TACE plus lenvatinib as compared with TACE alone in patients with hepatocellular carcinoma at high risk of recurrence after surgery: A prospective controlled study. Journal of Clinical Oncology 2024; 42(3_suppl):505-505.
[12] Mao X, Duan X, Wu D, et al. Preliminary results of ALTER-H006: A phase II study of TQB2450 plus anlotinib as adjuvant therapy in hepatocellular carcinoma (HCC) with high risk of recurrence after radical resection. Journal of Clinical Oncology 2024; 42(3_suppl):494-494.
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS
苏公网安备 32059002004080号
