2024年6月13日～6月16日，第29届欧洲血液病协会（EHA）年会将于“欧洲之门”西班牙马德里盛大召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有近3000余项研究的最新结果公布。摘要一经公布，【肿瘤资讯】第一时间邀请到天津医科大学肿瘤医院张会来教授，就侵袭性B细胞淋巴瘤免疫治疗领域的重要进展进行了筛选与点评，内容如下。
现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
主要协会/学会任职：
国家癌症中心淋巴瘤质控专家委员会委员
中国抗癌协会第九届理事会理事
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员
天津市整合医学会淋巴瘤专业委员会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长
入选天津市第二批卫生健康行业高层次人才（津门医学英才）培养计划、天津医科大学“临床人才培养123攀登计划” 第一层次人选培养计划，2023年天津医科大学优秀研究生导师团队。获中华医学科技奖三等奖1项、中国抗癌协会科普奖1项、天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项，主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、 《白血病∙淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、 《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委, 以第一或通讯作者在Blood、Cancer Research、J Exp Med、JITC、Leukemia、CTM、AJH 、BJH、 Blood Adv 、Int J Cancer 等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著九十余篇。荣获第四届 “国之名医●优秀风范”奖。
Abstract S242：CD19 CAR-T细胞治疗75岁及以上复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者的真实世界评估：DESCAR-T登记处的LYSA研究
标题：REAL-WORLD ASSESSMENT OF ANTI-CD19 CAR-T CELLS IN PATIENTS AGED 75 YEARS AND OLDER WITH RELAPSED OR REFRACTORY LARGE B CELL LYMPHOMA: A LYSA STUDY FROM THE DESCAR-T REGISTRY
作者：Blandine Guffroy, et al.
研究背景
CD19 CAR-T治疗改变了复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）的治疗格局，提供了一种潜在的治疗策略。然而，老年人群正面临着特殊的挑战，其免疫衰老可能会限制疗效，而较高的合并症负担会增加毒性。75岁或75岁以上的患者（≥75岁）在临床试验中的代表性不足，目前，真实世界的系列研究中关注这一年龄组的较少。
研究目的
探讨接受CD19 CAR-T（三线或以上）治疗，≥75岁R/R LBCL患者的治疗疗效，并与75岁以下患者的疗效进行比较。
研究方法
回顾性分析法国DESCAR-T登记处中使用商业CAR-T产品输注的患者，重点关注年龄≥75岁患者。
主要终点为总生存期（OS），次要终点无进展生存期（PFS）、最佳客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR）、≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）率，以及非复发死亡率（NRM）（定义为与淋巴瘤复发/进展无关的死亡病例，不包括不明原因死亡）。所有时间事件分析均以CAR-T细胞输注时间为起始时间。
研究结果
2018年4月至2023年9月期间，1524例至少经过两线治疗的R/R LBCL患者输注了CD19 CAR-T细胞[axi-cel, n=1065（69.8%）和tisa-cel n=459 （30.1%）]。其中，125例患者年龄≥75岁（中位年龄76岁），1399例患者<75岁（中位年龄62岁）。两个年龄组在性别、LBCL亚组、既往治疗次数、功能状态、aaIPI、接受桥接治疗的比例、桥接治疗反应及输注时LDH等方面均无显著差异。与<75岁患者相比，≥75岁的患者HCT-CI评分更高（31.2% vs 16.8%，P<0.001），既往移植次数更少（4.8% vs 21.8%，P<0.001），接受tisa-cel治疗的比例更高（43.2% vs 28.9%，P<0.001）。
中位随访时间12.7个月（95%CI，9.6-21.2个月），1457例可评估反应的患者中，≥75岁组的最佳ORR/CRR为74.8%/62.6%，而<75岁组为 78.0%/60.8%（P=0.425/0.699）。评估的中位OS，≥75岁组为18.3个月（95%CI，9.4-32），<75岁组为24.0个月（95%Cl，20.4-31.6）（P=0.12）。评估的中位PFS，≥75岁组为8.2个月（95%CI，4.1-11.3），<75岁组为6.1个月（95%CI，5.7-7.4）（P=0.73）。≥75岁及<75岁组患者的≥3级CRS和ICANS率没有显著差异（7.3% vs 7.4%，P=0.97；9.8% vs 12.4%，P=0.39）。总体的NRM更多发生在≥75岁组，20.0%的死亡与淋巴瘤进展/复发无关，而<75岁组为8.7%（P＜0.001）。3例≥75岁的患者出现了早期NRM（输注后第28天之前）（占所有患者的2.4%，占所有NRM的12.0%），而16例<75岁的患者出现了早期NRM（占所有患者的1.1%，占所有NRM的13.1%）。有关 NRM 病因和预后因素的进一步分析还在进行中。
研究结论
本研究表明，CD19 CAR-T治疗在75岁及以上的患者中是可行的。在疗效和生存方面，与较年轻人群相比没有显著差异。但老年人群NRM较高，需进一步研究，以改善患者的治疗选择。
Abstract S288：CD19 CAR-T细胞治疗在原发性和继发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤患者中的疗效和毒性——EBMT淋巴瘤工作组和GOCAR-T细胞治疗联盟的分析
标题：EFFICACY AND TOXICITY OF ANTI-CD19 CAR T-CELLS IN PATIENTS WITH PRIMARY AND SECONDARY CNS-LYMPHOMA – AN ANALYSIS OF THE LYMPHOMA WORKING PARTY OF THE EBMT AND THE GOCART COALITION
作者：Anna Ossami Saidy, et al.
研究背景
中枢神经系统淋巴瘤（CNSL），特别是在复发/难治（R/R）情况下，与预后不良相关。对于没有CNS表现的R/R 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，CD19 CAR-T细胞治疗已逐渐成为标准疗法。一些小样本研究表明，CAR-T细胞治疗可能对有CNS受累的DLBCL患者也有效。
研究目的
为了研究CAR-T细胞治疗在原发性（PCNSL）或继发性（SCNSL）患者中的应用潜力，研究人员分析了EBMT数据库中的数据。
研究方法
在EBMT数据库中筛选出2018年1月至2023年2月期间接受CAR-T细胞治疗的PCNSL或SCNSL的患者。检索了年龄、性别、疾病和治疗史等基线特征，并分析了主要临床终点。使用Kaplan-Meier估计描述了从CAR-T细胞输注当天起的OS和PFS；计算了复发发生率（RI）和NRM。在多因素分析中纳入临床相关的预后因素。
研究结果
PCNSL组和SCNSL组分别纳入了11例和78例患者。中位随访时间为27个月。患者中位年龄为63岁（23~80岁），其中12例患者年龄超过75岁。63%（56/88）的患者为男性。25%（22/88）的患者ECOG评分≥2。61%（54/88）的患者接受≥3线治疗失败，44%的患者在CAR-T治疗前接受了自体（ASCT）或异基因（2例）造血干细胞移植。54例患者（61%）在接受 CAR-T治疗时病情未得到缓解。52例患者接受Axi-cel治疗，35例患者接受Tisa-cel治疗，2例患者接受其他产品（Liso-cel和MB-CART（在研））。在CAR-T细胞治疗时，有52例患者（62%）有活动性CNS疾病，63%的病例累及实质。
24个月时的OS率和PFS率分别为37%和30%。24个月时的RI为57%，第100天和1年的NRM分别为5%和8%。截至第15天，分别有83%和43% 的患者发生了任何级别的CRS和ICANS，11%的患者发生了3级CRS，17%发生了3级和4级ICANS。1例患者在第 6 天死于神经毒性。只有1例患者在第15天之后出现CRS，没有患者在第15天之后出现ICANS。
在单变量分析中，既往ASCT、CAR-T细胞治疗与复发之间的间隔时间>3个月和CAR-T细胞治疗时ECOG≥2显著均显著增加了ICANS的发生风险。在多变量分析中，CAR-T细胞治疗时ECOG≥2被确认为ICANS的独立风险因素，HR为5.88，P=0.02。LDH>ULN与PFS降低（HR 1.87，P=0.027）和更高的RI（HR 2.43，P=0.005）相关。对于PCNSL或SCNSL的患者，或者在接受CAR-T治疗时有或没有中枢神经系统受累的患者，其生存结果或CRS或ICANS的发生率没有显著差异。
研究结论
在接受过大量预处理治疗的PCNSL或SCNSL患者中近半数ASCT失败。24个月时，CAR-T细胞治疗的OS率和PFS率分别为37%和30%，因此与包括ASCT在内的传统治疗结果相比并不逊色。本研究结果与真实世界研究中没有CNS受累的DLBCL患者的CAR-T细胞治疗结果相似。本研究数据支持CAR-T细胞治疗作为R/R LBCL和CNS受累的患者的有效治疗选择之一。
Abstract S239：epcoritamab+Pola-R-CHP方案治疗新诊断DLBCL患者：EPCORE NHL-5首次披露
标题：FIRST DATA FROM SUBCUTANEOUS EPCORITAMAB+POLATUZUMAB VEDOTIN, RITUXIMAB, CYCLOPHOSPHAMIDE, DOXORUBICIN, AND PREDNISONE (POLA-R-CHP) FOR FIRST-LINE DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA (DLBCL): EPCORE NHL-5
作者：David Lavie, et al.
研究背景
前期研究表明，Epcoritamab（epcor）在与R-CHOP联合使用时，在一线DLBCL中表现出良好的安全性和有效性。将epcor与具有不同作用机制的抗肿瘤药物结合使用，可能为患者提供更多的临床获益。
研究目的
本研究报告了1b/2期EPCORE NHL-5（NCT05283720）研究中的Arm 3结果，评估新诊断DLBCL患者接受epcor + pola-R-CHP治疗的安全性和抗肿瘤活性。
研究方法
患者为新诊断的CD20+ DLBCL（DLBCL NOS、高级别B细胞淋巴瘤伴myc和BCL-2易位和/或BCL-6易位、或FL 3B级），ECOG 0–2分，IPI 2–5分。所有患者均以21天为一个周期（C），接受epcor + pola-R-CHP治疗直到第6周期，然后单独使用epcor单药治疗2个周期。Epcor 给药C1:剂量递增，C2-4: 48mg QW，C5-8: Q3W。CRS预防包括使用泼尼松（n=17）或地塞米松（n=20）。在C1-C6中，在给予多柔比星、环磷酰胺和pola后1-2天内，使用G-CSF或聚乙二醇化G-CSF。允许进行中枢神经系统预防治疗。
主要终点：剂量限制性毒性（DLT）、研究者评估的缓解（ORR/CR）、至缓解时间（TTR）和安全性。
研究结果
截至2023年11月28日，37例患者接受了epcor + pola-R-CHP治疗，51%为女性，中位年龄64岁；DLBCL 34例，HGBL 1例，FL 3B级1例。未观察到DLT。在27例可评估反应的患者中，ORR为100%，其中89%的患者达到了CR。中位随访时间为5.8个月（95%CI，4.8-8.6）。中位TTR和达到CR时间分别为2.7个月（范围：1.3~3.3）和2.8个月（范围：1.3~6.7）。
不良反应（AE）：3~4级AE共27例（73%）；任何级别的严重AE（SAE）20例（54%）；2例（5%）患者因AE而中断epcor治疗；3例（8%）患者因AE而中断pola-R-CHP治疗；最常见的3~4级AE为中性粒细胞减少（65%）、贫血（14%）和白细胞减少（11%）；1例患者发生致死性TEAE（感染性休克），评估与epcor无关。18例（48.6%）患者发生CRS，均为低级别主要发生在第一次全剂量（C1D15）后。所有CRS均已缓解，中位缓解时间为2d。无任何级别的ICANS、CTLS。1例发生HLH，治疗后已缓解，目前已完成治疗。
研究结论
在新诊断的DLBCL中，Epcor + pola-R-CHP在所有亚组中均显示出较高的ORR和CRR，且安全性可控。数据相比单独使用pola-R-CHP或其他治疗方案更优，这支持对该方案进行进一步研究。
Abstract S237：Englumafusp alfa (CD19/4-1BBL)与Glofitamab联合治疗R/R 侵袭性B-NHL患者安全且疗效高: I期临床试验BP41072剂量递增部分的最终结果
标题：ENGLUMAFUSP ALFA (CD19/4-1BBL) COMBINED WITH GLOFITAMAB ISSAFE AND SHOWS HIGH EFFICACY IN PATIENTS WITH R/R AGGRESSIVE B-NHL: FINAL RESULTS OF THE DOSE-ESCALATION PART OF PHASE1 TRIALBP41072
作者：Franck Morschhauser, et al.
研究背景
Glofitamab（anti-CD20×CD3）已证实对复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）患者疗效显著，并被批准用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者。Glofitamab与Englumafusp alfa （一种抗体样融合蛋白，可同时靶向B细胞上的CD19和T细胞上的4-1BB）的组合在临床前模型中也显示出协同作用，该项研究展示了Ib期临床试验BP41072剂量递增最终数据。
研究目的
BP41072（NCT04077723）旨在评估Englumafusp alfa联合Glofitamab的安全性、耐受性、药代动力学和初步活性。
研究方法
R/R B-NHL患者在接受一次性固定剂量（1000mg）的Obinutuzumab 进行预处理后，在第1/2周期接受Glofitamab剂量递增给药（2.5/10/30mg）。一周后，患者开始接受Englumafusp alfa治疗，并在C3D1开始接受Englumafusp alfa联合Glofitamab两种药物治疗。两种药物均静脉给予并固定治疗时间（最多12个周期）。
研究结果
截止2023年10月25日，共入组134例R/R B-NHL患者，其中83例为侵袭性R/R B-NHL，包括60例DLBCL， 18例转化型滤泡性淋巴瘤（trFL），3例转化其他惰性NHL和2例3B级FL。Englumafusp alfa的剂量范围为0.35~75mg，但未达到最大耐受剂量水平（MDT）。患者中位年龄为63岁，41%为女性，47%为ECOG 1级，大多数为晚期（Ann Arbor IV期：50.6%）。患者既往治疗线数中位数为3 （范围：1~8），其中19.3%为原发性难治性，49.4%为既往接受过CAR-T细胞治疗。
在134例可进行安全性评估的患者中，最常见的AE是细胞因子释放综合征（CRS, 55.2%）、贫血（32.1%）、COVID-19（26.9%）和中性粒细胞减少症（25.4%）。9例（6.7%）患者报告了5级事件（与研究治疗相关的n=3），与Glofitamab相关的5级耶氏肺孢子菌肺炎被认定为DLT（n=1）。
在所有研究的剂量中，所有R/R B-NHL患者（2L+，N= 83）的CRR和最佳ORR（BORR）分别为57%和67%。CAR-T细胞治疗初治患者（2L+，n=41）的CRR和BORR分别为66%/73%，既往仅接受过一次治疗的CAR-T-naïve患者（n=13）CRR和BORR分别为77%/77%。
药代动力学分析结果显示，临床药代动力学（PK）值在Englumafusp alfa的体内有效剂量范围内。药效学上，可以观察到活化性和记忆性CD8+ T细胞的扩增，血液中终末分化的PD1+ CD8+ T细胞的有限扩增，这与随着时间推移 ctDNA 反应深度相关。
研究结论
这些临床数据首次证明，将T细胞连接器与可提供强共刺激信号的双特异性抗体样融合蛋白相结合，对B-NHL患者安全有效。目前正在进行剂量扩展研究。
[1]EHA Library. Guffroy B. 06/13/2024; 422346; S242
[2]EHA Library. Ossami Saidy A. 06/13/2024; 422392; S288
[3]EHA Library. Lavie D. 06/13/2024; 422343; S239
[4]EHA Library. Morschhauser F. 06/13/2024; 422341; S237
排版编辑：Mathilda
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