中国医学科学院肿瘤医院胸外科副主任医师
北京市科技新星、青年人才托举工程
北京协和医学院临床医学八年制博士
北京大学国家发展研究院 MBA
工作与研究方向：
主要从事肺癌的外科治疗及转化研究工作。
主持课题：
承担“国家自然科学基金青年项目”、“北京市科技新星”、“北京市青年人才托举工程”、“医科院临床与转化专项”、“协和青年基金项目”等7项课题。
发表文章及参与会议：
以第一作者/并列一作在《Journal of Thoracic Oncology》、《Nature Communications》、《Molecular Cancer》、《eBioMedicine》等权威杂志发表论文 31篇，总影响因子253.1 分，总引用1352次，h指数20。
参加 2021 年世界肺癌大会(WCLC)的口头汇报、2021 年美国临床肿瘤学年会(ASCO)、2023年美国癌症研究协会年会、 2023年欧洲肿瘤学年会（ESMO）的壁报汇报。
ASCO2024解读文献
Abstract 8005
Molecular residual disease (MRD) analysis from the ADAURA trial of adjuvant (adj) osimertinib in patients (pts) with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB–IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC)
ADAURA试验中手术后EGFR突变IB–IIIA期NSCLC患者接受奥希替尼辅助治疗的分子残留病灶（MRD）分析
摘要
背景
奥希替尼是第三代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），能够强效且选择性地抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变。基于ADAURA III期研究中显著改善的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）结果，国内外指南推荐对已切除的EGFRm IB-IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行三年的奥希替尼辅助治疗。然而，ADAURA研究随访发现，患者DFS事件率在三年辅助治疗结束后有增加趋势，提示部分患者可能从更长时间的奥希替尼辅助治疗中获益。ADAURA研究继续探讨基于循环肿瘤DNA（ctDNA）、肿瘤组织二代测序信息指导的的微小残留病灶（MRD）监测是否可以预测疾病复发。
图1. ADAURA研究IB-IIIA期患者DFS及OS生存曲线
方法
经R0手术切除后(允许术后化疗，由医生和患者决定)，IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者被随机分配接受奥希替尼或安慰剂。计划继续治疗直至3年时完成，除非癌症复发或患者因其他原因停止治疗。在ADAURA的一个患者子集(112例接受奥希替尼的患者和108例接受安慰剂的患者)中进行了该分析。在奥希替尼或安慰剂治疗前、治疗期间和治疗后(直至癌症复发或研究结束)采集患者的血样。使用个性化MRD panel，分析血浆样本中的ctDNAMRD/DFS事件定义为从随机分组到基线后MRD阳性、疾病复发或死亡。
结果
奥希替尼组与安慰剂组中，分别有5/112（4%）、13/108（12%）患者基线MRD阳性；奥希替尼组4/5名患者在治疗期间转为MRD阴性，而安慰剂组无此情况。治疗期间，MRD检测的临床敏感性为65%（62 MRD阳性/96 DFS阳性），特异性为95%（118 MRD阴性/124 DFS阴性），两组中，MRD阳性较DFS事件提前4.7个月（中位数，95% CI 2.2, 5.6）。奥希替尼组和安慰剂组的中位随访时间分别为44.2个月（95% CI 42.4, 49.1）、19.1个月（95% CI 11.1, 28.3），随访36个月时，奥希替尼组与安慰剂组分别有86%（95% CI 78, 92）、36%（95% CI 27, 45）的患者无DFS/MRD事件（HR: 0.23; 95% CI 0.15, 0.36）。奥希替尼组中有28名（25%）患者在基线后检测到DFS/MRD事件，其中19名（68%）发生在辅助奥希替尼治疗完成后，并且大部分（11/19，58%）在治疗结束后12个月内发生。
图2. 奥希替尼治疗组与安慰剂组DFS/MRD事件发生模式
结论
在大多数患者中，MRD阳性在DFS事件之前出现，平均提前4.7个月。大多数患者在辅助奥希替尼治疗期间维持DFS和MRD无事件状态，多数MRD/DFS事件发生在治疗结束后，58%发生在奥希替尼治疗后12个月内。MRD检测可能识别出能从更长时间的奥希替尼辅助治疗中获益的患者。（NCT02511106）
解读
ADAURA研究旨在评估奥希替尼作为EGFRm阳性IB-IIIA期NSCLC患者术后辅助治疗的效果，初步结果显示其可显著提高患者的DFS，并有潜力转化为显著的OS获益[1]。2024年6月3日，ASCO年会公布了该研究的MRD分析结果，探讨基于ctDNA的MRD分析是否可以预测疾病复发。会议摘要显示，MRD阳性早于DFS事件发现肿瘤复发，中位前置时间为4.7个月，提示MRD阳性是预测早期NSCLC术后复发的重要指标。此外，奥希替尼组中28例患者发生MRD/DFS事件，19例（68%）在奥希替尼辅助治疗结束后，且大部分在治疗结束后12个月内发生，表明MRD检测可识别出从更长时间的奥希替尼辅助治疗中获益的潜在人群，为治疗决策提供指导[2]。
一、ADAURA研究的研究背景是什么？
对于早中期可切除NSCLC，即使已经进行手术切除，仍有部分患者存在复发风险。术后辅助治疗是进一步提高手术患者生存获益的有效手段，但早期NSCLC术后辅助化疗的疗效已经达到瓶颈，仅能提高5%的生存率。奥希替尼是一种第三代EGFR-TKI，能够有效抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。ADAURA研究旨在评估奥希替尼作为EGFRm IB-IIIA期NSCLC患者的术后辅助治疗的效果。
二、ADAURA研究的主要亮点是什么？
ADAURA研究已证实，奥希替尼作为IB-IIIA期EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的辅助治疗，可为患者带来显著的DFS获益，并能够将其转化为极具临床意义的OS获益，近九成的患者可实现“临床治愈”，具有里程碑式的重要意义。此外，奥希替尼辅助治疗在中国亚组（IB-IIIA期）人群的疗效及安全性结果与全球人群报告的数据一致，患者的疾病复发或死亡风险显著降低71%（DFS HR=0.29，95% CI 0.17-0.48）[3]。目前，奥希替尼已成为IB-IIIA期EGFRm NSCLC患者的标准辅助治疗方案，且为《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2024.V5）》目前唯一推荐的EGFR-TKI辅助治疗药物，开启了早期肺癌术后辅助靶向治疗的新篇章。
三、ADAURA研究中MRD分析结果的意义何在？
1.早期预测复发风险：MRD阳性状态在DFS事件之前出现，中位提前时间为4.7个月，说明MRD检测可以提前识别复发风险。
2.辅助治疗效果的评估：大多数患者在奥希替尼治疗期间维持MRD阴性状态，这表明奥希替尼对控制残留病灶具有良好效果。
3.治疗后复发监测：多数MRD/DFS事件发生在奥希替尼治疗完成后的12个月内，提示需要对治疗完成后的患者进行持续监测，以便及时干预。
4.指导个体化治疗：MRD检测结果可以帮助识别可能从延长奥希替尼治疗中获益的患者群体，为个体化治疗策略提供依据。
四、MRD检测在非小细胞肺癌诊疗中的未来应用有何展望？
随着早期肺癌诊疗的进一步精准和个体化，MRD检测在早期NSCLC中展现出广阔的应用前景。通过MRD检测，能够有效监测疾病状态和评估预后，这对于优化治疗策略至关重要。以下从预后评估、复发监测和优化治疗策略三方面进行剖析：
1. 预后评估
MRD检测在评估患者预后方面表现出重要价值。我科开展的CALIBRATE-NSCLC研究纳入116例NSCLC患者的465份动态血浆MRD样本，结果显示，术后和辅助化疗（ACT）后ctDNA-MRD阳性与较差的无复发生存期（RFS）显著相关（P＜0.001和P=0.009)。在术后ctDNA-MRD阳性的II-III期患者中，接受ACT治疗的患者RFS优于未接受ACT治疗的患者；而术后ctDNA-MRD阴性的患者无论是否接受ACT治疗，复发风险都较低。此外，治疗后监测期间任何时间点检测到ctDNA-MRD阳性的患者RFS显著低于术后始终为ctDNA-MRD阴性的患者[4]。另外一项研究纳入了88例早期NSCLC患者的363份动态血浆MRD样本，结果同样显示，早期NSCLC患者接受手术、手术+辅助治疗或放化疗后2周至4个月内MRD阳性患者较阴性患者RFS（HR=14.8, P<0.00001）和OS（HR=5.48, P<0.0003）均更短[5]。
2. 复发监测
MRD检测在术后监测中可以作为影像学检查的补充，提供更灵敏的复发预警。我科研究表明，从ctDNA-MRD阳性检测到影像学预测复发的中位提前期为88天。通过ctDNA纵向监测和复发时间数据的联合建模，可以准确预测患者术后12个月和15个月的复发状态[4]。此外，另外一项纳入261例接受根治性手术的早中期NSCLC患者的913份动态血浆MRD样本的研究显示，若肺癌患者术后能够持续保持MRD阴性状态，其复发的可能性将降低至3.2%，而MRD阳性患者复发率则高达89.1%[6]。
3. 优化治疗策略
基于MRD检测结果，医生可以动态调整治疗策略，从而实现个体化治疗。对于MRD阳性的患者，可考虑更密集的随访和更积极的治疗策略，以降低复发风险；而对于MRD阴性的患者，则可以避免不必要的治疗，以减少副作用和医疗成本。具体而言，在术后ctDNA-MRD阳性的II-III期患者中，接受辅助治疗的患者RFS显著优于未接受辅助治疗的患者，说明MRD阳性可以作为辅助治疗决策的参考指标。另一方面，术后ctDNA-MRD阴性的患者无论是否接受辅助治疗，复发风险都较低，提示这类患者可以选择较少的治疗干预，从而减少治疗带来的不良反应和负担。
谭锋维教授-中国医学科学院肿瘤医院
ADAURA研究旨在评估奥希替尼在EGFRm IB-IIIA期NSCLC患者术后辅助治疗中的效果。研究结果显示，奥希替尼显著延长了患者的DFS，并改善OS获益，这标志着NSCLC治疗的重要突破。研究背景明确指出了术后辅助治疗在提高患者生存率方面的必要性，奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，能够有效抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变，为早期NSCLC术后治疗提供了新的选择。
郭威博士的解读详细解析了基于ctDNA的MRD检测在预测疾病复发中的关键作用。研究结果表明，MRD阳性提前于DFS事件检测到复发，中位前置时间为4.7个月，提示MRD可提供了宝贵的预警时间，使得早期干预成为可能。此外，奥希替尼组中多数MRD/DFS事件发生在辅助治疗结束后的12个月内，这一结果强调了延长辅助治疗的潜在必要性。MRD检测能够识别出可能从更长时间的奥希替尼辅助治疗中获益的患者群体，为治疗决策提供了重要依据。这种检测方法的应用，不仅彰显了学术深度和严谨性，同时还为进一步优化早期NSCLC患者的治疗策略提供了重要支持。
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1. Wu, Y.-L., et al., Osimertinib in resected EGFR-mutated non–small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine, 2020. 383(18): p. 1711-1723.
2. John, T., et al., Molecular residual disease (MRD) analysis from the ADAURA trial of adjuvant (adj) osimertinib in patients (pts) with resected EGFR-mutated (EGFRm) stage IB–IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). 2024, American Society of Clinical Oncology.
3. Wang, J., et al., Adjuvant Osimertinib in Patients With Stage IB to IIIA EGFR Mutation-Positive NSCLC After Complete Tumor Resection: ADAURA China Subgroup Analysis. JTO Clinical and Research Reports, 2024. 5(2): p. 100621.
4. Qiu, B., et al., Dynamic recurrence risk and adjuvant chemotherapy benefit prediction by ctDNA in resected NSCLC. Nature communications, 2021. 12(1): p. 6770.
5. Gale, D., et al., Residual ctDNA after treatment predicts early relapse in patients with early-stage non-small cell lung cancer. Annals of oncology, 2022. 33(5): p. 500-510.
6. Zhang, J.-T., et al., Longitudinal undetectable molecular residual disease defines potentially cured population in localized non–small cell lung cancer. Cancer Discovery, 2022. 12(7): p. 1690-1701.
苏公网安备32059002004080号
