延安大学附属医院肿瘤科主治医师肿瘤学硕士
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会委员
陕西省预防医学会放射卫生专业委员会委员
陕西省保健协会肿瘤放疗专业委员会委员
陕西省非公医疗放疗专委会委员
主持陕西省自然科学基础研究计划项目1项
主持陕西省青年人才托举计划项目1项
主要工作摘要在 2023 年亚洲临床肿瘤学联盟(FACO)暨 KSMO 年会上作为poster展出
ASCO2024解读文献
Abstract 8510：
Efficacy and safety of olomorasib (LY3537982), a second-generation KRAS G12C inhibitor (G12Ci), in combination with pembrolizumab in patients with KRAS G12C-mutant advanced NSCLC.
第二代KRAS G12C抑制剂（G12Ci）olomorasib（LY3537982）联合帕博利珠单抗治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。
摘要
背景
虽然免疫治疗被批准用于一线治疗KRAS突变非小细胞肺癌，但是效果仍不理想。随着研究的不断深入，靶免联合在其他一些癌肿里面已经形成一种规范化治疗模式，但是在非小细胞领域还面临着挑战。LOXO-RAS-20001是关于olomorasib在KRAS G12C突变实体瘤的I/II期临床试验。在此基础上，本研究报道了帕博利珠单抗（K药）联合olomorasib（一种强效、高选择性的二代GDP结合KRAS G12C抑制剂）治疗NSCLC的应用。
方法
入组的患者包括接受过任何线数治疗后进展（组织或血浆证实）的KRAS G12C突变晚期NSCLC，包括既往接受过KRAS G12Ci和/或免疫抑制剂治疗后进展的患者。Olomorasib联合K药的剂量爬坡设计遵循mTPI-2方法。对所有患者的联合用药的安全性进行了评估。根据RECIST v1.1标准评估了所有接受≥1次基线后反应评估（PBRA）或在第一次PBRA前停止治疗患者的抗肿瘤活性。
结果
截止2023年10月30日，50名KRAS G12C突变晚期NSCLC接受了50-150mg BID PO olomorasib+200mg Q3W帕博利珠单抗联合治疗。中位年龄为66岁（范围42～83岁），既往接受全身治疗的中位次数为2次（范围0-8次），其中34%的患者既往接受过KRAS G12Ci。在剂量爬坡的过程中，接受150mg BID治疗的6例患者中有2例发生了≥3级剂量限制性毒性（LFT），导致无法进一步评估该剂量。在接受50或100mg BID治疗的44例患者中，olomorasib和/或K药相关TRAEs≥10%为腹泻（30%）、ALT升高（20%）、AST升高（18%）、乏力（14%）、恶心（14%）和瘙痒（11%）；≥10%的3级TRAEs为腹泻（16%）；3例发生了治疗相关性肺炎（2/3/4级）。因TRAEs导致14%例患者olomorasib减量，27%的患者olomorasib及18%的患者K药剂量不变。由于TRAEs，9%的患者停用olomorasib或K药，9%的患者停用两药。目前27例患者仍在接受治疗，17例患者停止治疗（10例因为PD，4例因为AE）。在30例疗效可评估的既往未使用过KRAS G12Ci的患者（60%曾接受过免疫治疗，60%接受过化疗）当中，中位随访时间6个月（95%CI,4-7）ORR为63%（15例PR，4例未证实PR/正在进行；95%CI，44-80），DCR为93%（28/30；95%CI，78-99）；中位PFS无法估计（95%CI，5-NE）；PD-L1≥50%组ORR为75%（9/12），PD-L1<50%/未知（3例患者PD-L表达未知）组ORR为56%（10/18）。9例一线治疗患者的ORR为78%（6例PR，1例未证实PR/正在进行；95%CI，40-97），DCR为100%。
结论
Olomorasib（50 or 100mg bid）联合K药在KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中显示出良好的安全性和抗肿瘤活性。目前正在进行的一项全球注册研究，探索该联合方案一线治疗NSCLC的疗效（SUNRAY-01，NCT06119581）。临床试验信息：NCT04956640。
解读
What is KARS G12C？
KRAS基因突变代表了一种独特的分子亚型，是多种实体肿瘤的致癌驱动因素[1]。KRAS突变以单碱基错义突变为主，包括密码子12（G12）的改变。12密码子处甘氨酸（G）被半胱氨酸取代（C）称为KRAS G12C单核苷酸变异，主要见于NSCLC，在肺腺癌中的发生率约为14%、肺鳞癌发生率为0.5%-4%（图1）[2]。中国人群的肺腺癌KRAS G12C突变的发生率为3%左右[3]。携带KRAS G12C基因突变的恶性肿瘤患者，多提示不良预后。由于KRAS蛋白结构的特殊性，其表面相对光滑，缺乏与小分子药物结合的“口袋”, 同时KRAS对GTP亲和力极强，药物很难与GTP竞争，因此KRAS靶点在许多年以来一直被认为难以成药。
图1 KRAS G12C单碱基错义突变示意图
The history of KRAS G12Ci
2013年Ostrem等首先发现了KRAS G12C抑制剂，可与KRAS G12C突变体的半胱氨酸结合，将其锁定在失活构象，从而发挥抑制KRAS信号通路的作用，该研究发表于Nature杂志[4]。2021年基于CodeBreak100/101研究[5]，第一代靶向KRAS G12C抑制剂sotorasib（AMG510）获批到2022年FDA加速批准adagrasib（MRTX849）用于接受过≥1L治疗的晚期或转移性NSCLC患者[6]，我们看到了KRAS G12Ci近十年来的突破性进展。但是，尽管已经有两种KRAS G12Ci被用于临床，可以看出其ORR均未超过50%，目前KRAS G12Ci单药的疗效及长期生存获益仍十分有限，KRAS G12Ci的疗效仍有提升空间。
The research background of LY3537982
2023年AACR年会展示了Ia/Ib期LOXO-RAS-20001研究（NCT04956640）KRAS G12C抑制剂LY3537982剂量递增和扩展部分队列的结果（图2）[7]。根据RECIST v1.1确定LY3537982的II期研究推荐剂量（RP2D）、安全性、药代动力学（PK）和抗肿瘤活性。本试验剂量递增部分将患者分入4种LY3537982剂量组：50 mg（n=18）、100 mg（n=55）、150 mg（n=37）及200 mg（n=13），bid。剂量扩展队列包括LY3537982与K药（NSCLC）和西妥昔单抗联合治疗。试验结果显示：既往未接受过vs接受过KRAS G12Ci治疗的NSCLC患者中，不同剂量组的ORR分别为38%（n=3/8）vs 7%（n=1/14）；DCR分别为88% vs 64%。LY3537982+K药队列中：可评估的9例KRAS G12Ci初治患者的ORR为78%（7/9），7例缓解者均达到部分缓解（PR），其余2例患者疾病稳定（SD），DCR为100%； 4例KRAS G12Ci经治患者的ORR为25%（1/4），其中1例患者达到PR，2例患者报告疾病稳定，DCR为75%。在研究进行分析时，该队列中所有8名应答者的治疗仍在进行中。至缓解的中位时间为1.4个月。在安全性方面，LY3537982单药未观察到剂量限制性毒性（DLT）。在LY3537982联合K药组：LY3537982剂量50 mg（n=4）、100 mg（n=6）和150 mg（n=6）剂量组均未观察到DLT。
图2 LOXO-RAS-20001研究设计[7]
The research status of LY3537982+PD-1
在前期基础实验+临床研究的大背景下，2024ASCO摘要8510评估了第二代KRAS G12C抑制剂（G12Ci）olomorasib（LY3537982）联合K药治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究入组了包括接受过任何线数治疗后进展的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，更加符合临床实际，且剂量爬坡设计遵循mTPI-2方法，减少受试者暴露在过高毒性，MTD估计准确。研究结果显示： olomorasib150mg BID +K药组只有2例患者发生≥3级LFT；在olomorasib 50或100mg BID组安全性良好；可评估的患者中，中位随访时间6个月的ORR为63%，DCR为93%PD-L1≥50%组ORR为75%，PD-L1<50%/未知组ORR为56%；一线治疗患者的ORR为78%，DCR为100%。结果提示olomorasib+K药在KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中显示出良好的安全性和抗肿瘤活性。
What to do next？
KRAS G12Ci在我国的相关研究还处于基础及临床I/II期当中。在美国、澳大利亚等地启动了LY3537982的III期临床研究（SUNRAY-01），旨在评估该KRAS G12Ci联合免疫疗法伴或不伴化疗治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的安全性和有效性。未来，KRAS G12Ci联合免疫、化疗、抗血管生成抑制剂以及针对局部治疗介入的时机等问题还需我们进一步去探索，以期个体化的综合治疗能够有效提高患者的ORR、延长患者PFS及OS。随着更多临床研究结果的公布，需要进一步寻找其它能够协助精准分层的标记物，尤其需要更多基于中国人群的多中心、前瞻性研究结果，以期更精准的选择适合治疗的优势人群，进一步克服耐药问题、提高治疗的疗效，成为治疗癌症的有力武器。
康婷教授-延安大学附属医院
KRAS突变与人类很多疾病相关，在多种癌症中常见，是一个热门靶点，包括G12C，G12D和G12V等，在过去40年里，KRAS由于在结构特点上与GTP或GDP的结合非常强等原因被认为不可成药。直到2021年首个KRAS G12C的抑制剂Lumakras（Sotorasib，AM510）批准上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者，打破了KRAS突变无靶向药的僵局。另一款KRAS G12C抑制剂，名为MRTX849或adagrasib，已在多种肿瘤模型中揭示了其增强的抗癌活性。但是KRAS不仅有G12C突变，还有G12D，G12V以及G13D突变等，尽管AMG 510和MRTX849等靶向KRAS状态的药物为癌症治疗开辟了新的天地，但其仍面临着复杂的耐药机制所带来的挑战。
LY3537982是一种新型KRAS G12C抑制剂。LOXO-RAS-20001 的Ia/Ib 期试验数据：初治的NSCLC患者ORR为38%；经治NSCLC患者ORR为7%；结直肠癌ORR为10%；胰腺癌ORR为42%；初治患者的DCR达 88%，经治患者，DCR为64%。意味着接近90%的患者接受治疗后肿瘤出现不同程度的缩小或控制稳定；在此基础上，帕博利珠单抗（K药）联合olomorasib治疗NSCLC的试验：30例疗效可评估的既往未使用过KRAS G12Ci的患者中，中位随访时间6个月，ORR为63%，DCR为93%；PD-L1≥50%组ORR为75%，PD-L1<50%/未知组ORR为56%。在剂量爬坡的过程中，接受150mg BID治疗的6例患者中有2例发生了≥3级剂量限制性毒性。在接受50或100mg BID治疗的44例患者中，TRAEs≥10%为腹泻（30%）、ALT升高（20%）、AST升高（18%）、乏力（14%）、恶心（14%）和瘙痒（11%）；≥10%的3级TRAEs为腹泻（16%）；3例发生了治疗相关性肺炎。展示了该药物良好的疗效和安全性。
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[1] Cox AD, Fesik SW, Kimmelman AC, et al. Drugging the undruggable RAS: Mission possible? Nat Rev Drug Discov 2014; 13: 828-851.
[2] Sebastian M, Eberhardt WEE, Hoffknecht P, et al. KRAS G12C-mutated advanced non-small cell lung cancer: A real-world cohort from the German prospective, observational, nation-wide CRISP Registry (AIO-TRK-0315). Lung Cancer 2021; 154: 51-61.
[3] Chen H, Huang D, Lin G, et al. The prevalence and real-world therapeutic analysis of Chinese patients with KRAS-Mutant Non-Small Cell lung cancer. Cancer Med. 2022;11(19):3581-3592.
[4] Ostrem JM, Peters U, Sos ML, et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013;503(7477):548-551.
[5] Skoulidis F, Li BT, Dy GK, et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. N Engl J Med 2021; 384(25): 2371-81.
[6] Jänne PA, Riely GJ, Gadgeel SM, et al. Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation. N Engl J Med. 2022 Jun 3.
[7] Murciano-Goroff YR, Heist RS, Kuboki Y, et al. A first-in-human phase 1 study of LY3537982, a highly selective and potent KRAS G12C inhibitor in patients with KRAS G12C-mutant advanced solid tumors.Cancer Res. 2023;83(suppl 8): CT028.
苏公网安备 32059002004080号
