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沈琳教授团队再取进展！CLDN18.2 CAR-T细胞治疗难治性转移性胰腺癌研究成果问鼎国际权威期刊

05月25日

来源：肿瘤界

2024年5月25日，国际肿瘤学顶级期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）发表了北京大学肿瘤医院沈琳教授团队“CT041治疗难治性转移性胰腺癌患者的安全性和有效性：两项早期试验的汇总分析”的研究结果。CT041是一种特异性靶向claudin18.2的嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞疗法。我们报告了两项I/Ib期前瞻性临床试验的汇总分析结果，以评估CLDN18.2 CAR T细胞治疗在转移性胰腺癌患者应用的疗效和安全性。

此次发表的两项CT041的I期研究，是多中心、开放标签、单臂研究以评估CT041在消化道肿瘤患者中的安全性、有效性、药代动力学和免疫原性。本次综合分析的胰腺癌患者来自于CG4006和ST-01研究的剂量爬坡和扩展阶段。这2项研究应用相同的CT041治疗和相似的研究设计。研究的主要终点是首次输注CT041后4周的安全性和耐受性。次要终点是CT041的药代动力学、12个月的安全性和耐受性以及抗肿瘤疗效。用qPCR检测外周血CAR-CLDN18.2 DNA的数据进行药代动力学研究。探索性终点是疾病特征，如CLDN18.2的表达、转移部位、CA19-9水平和既往治疗，对输注后CT041细胞的疗效和扩增的影响。

2项研究共入组24例晚期胰腺癌患者，其中，5例（20.8%）患者以前接受过一线治疗，而19例（79.2%）患者接受过≥2线治疗。截至2023年2月1日，自首次输注CT041以来的中位随访时间为17.3个月。根据RECIST 1.1标准，4例患者获得部分缓解（PR），总缓解率（ORR）为16.7%。13例（54.2%）患者疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为70.8%。4例PR患者和5例SD维持时间超过4个月，临床获益率（CR/PR+SD≥4个月）为37.5%。CT041作为二线和三线治疗的ORR分别为40.0%和15.4%。在12例患者中观察到肿瘤靶病灶缩小。

图1. CT041治疗后肿瘤负荷相对于基线的最佳变化的瀑布图

回输后的中位无进展生存时间（mPFS）为3.3个月，6个月时的PFS率为36.4%。中位生存期（mOS）为10.0个月，12个月时OS率为45.8%。中位反应持续时间（mDoR）为9.5个月，12个月时的DoR率为50%。此外，在接受CT041作为二线治疗的患者中，mPFS和mOS为7个月和NR。我们还发现，与疗效评估为PD患者相比，获得PR/SD的患者的mPFS（6.0 vs 1.0个月，P＜0.001）和OS（17.6 vs 4.0个月，P＜0.001）显著延长。

图2. CT041治疗后患者的临床反应和随访情况的游泳图

CA19-9是一种特异性相对较高的肿瘤标记物，尤其在胰腺癌的诊断、评估病情的进展以及治疗效果的监测具有重要作用。通过CA19-9从基线开始的最大下降来测量的抗肿瘤反应情况，24例患者中有17例（70.8%）患者的CA19-9水平下降了至少30%。CA19-9的中位下降为73.0%（范围为41.3%-98.7%）。

图3. CA19-9水平最佳反应的瀑布图（与基线相比的倍数变化）

与之前发表于Nature Medicine的I期初步数据相比，在这项胰腺癌患者的汇总分析中观察到的CT041的安全性相似。未观察到预定义的剂量限制毒性。最常见的3级或以上治疗相关不良事件是预处理相关的血液学毒性，而细胞因子释放综合征（CRS）和胃肠道反应不良事件通常为1-2级，可经过积极临床处理缓解。

表1. CT041治疗后疗效总结

综上，CT041细胞治疗在CLDN18.2阳性的转移性胰腺癌患者中展现出良好的治疗前景，CA19-9下降明显, DCR高达70.8%, 并显著延长了患者的OS，安全性可控。

该研究由北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科及I期临床病区、上海交通大学医学院附属瑞金医院共同完成。齐长松、张盼盼为论文共同第一作者, 齐长松为论文通讯作者。

张盼盼，北京大学肿瘤医院I期临床病区主治医师

主要从事消化系病的临床及基础研究，专注于神经内分泌肿的综合治疗及新药早期临床试验；参编中国肿瘤整合诊治技术指南（CACA）《肿瘤药物临床研究》。以第一作者发表论著10余篇并被SCI、PubMed、中国核心期刊等收录。多次受邀于ESMO、ASCO、ENETS、IGCC等国际会议进行口头报告，参译医学专著2本。荷兰Erasmus MC中心交流学习，欧洲NET Connect协会成员。

齐长松，北京大学肿瘤医院一期临床病区副主任医师

主要从事实体瘤细胞免疫治疗、消化系统肿瘤的规范化诊疗和个体化治疗。以第一作者在Nature Medicine等期刊发表论著近10篇, 其成果多次受邀在ASCO、ESMO、CGOG、SGCC、CSCO等国际会议做口头汇报及壁报展示。现为中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专委会委员、秘书,中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员,北京癌症防治学会胃癌防治专委会秘书长,中国老年医学学会肿瘤学分会委员,中国医促会胃肠外科学分会委员,《肿瘤综合治疗电子杂志》编委,《Health Care Science》青年编委等,北京市医管局“青苗人才”,北京大学优秀青年医师,北京大学临床科学家。

沈琳，主任医师、教授，国家重点研发计划首席科学家，北京学者，北京市突出贡献专家。现任北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、I期临床试验病区主任，担任CACA肿瘤药物临床研究首届主委、肿瘤精准治疗专委会主委、CSCO临床研究专委会主委等重要学术任职。

长期致力于消化道肿瘤精准治疗与转化研究、抗肿瘤新药临床研究。作为Leading PI牵头国际国内临床研究，促进新药获批适应症13项。带领团队建立消化道肿瘤临床与转化研究体系，入选中国科协“科创中国”先导技术榜，成果改变国内外临床实践指南30多项。在Nature, BMJ, Nature Medicine, Lancent Oncol, JCO等权威期刊发表SCI论文370余篇，他引总计 13398 次，H 指数 78, 其中第一/通讯作者SCI论文 250余篇。撰写48部国际国内诊疗规范，获国家专利13项。入选“全球高被引科学家”，获中华医学科技奖一等奖、CACA科技奖一等奖、华夏医学科技奖一等奖等多项奖项。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
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