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【35under35】刘文颖医生：Alliance A051701研究解读

06月10日

作者：刘文颖

医院：中国医学科学院肿瘤医院廊坊院区

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

刘文颖

住院医师

中国医学科学院肿瘤医院住院医师

ASCO2024解读文献

Abstract 7012

Randomized phase II/III study of R-CHOP +/- venetoclax in previously untreated MYC/BCL2 double expressor diffuse large B cell lymphoma (DLBCL): Alliance A051701

R-CHOP /R-CHOP联合维奈克拉在治疗未经治疗的MYC/BCL2双表达弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的随机II/III期研究：Alliance A051701

摘要

背景

伴有MYC和BCL2表达的DLBCL(双表达型淋巴瘤，DEL)预后不良。维奈克拉是一种BCL2抑制剂，此前曾与R-CHOP联合研究。本研究(Alliance A051701)是一项化疗免疫疗法/化疗免疫疗法联合维奈克拉在DEL和双打击淋巴瘤队列中的II/III期随机试验。在本研究中，我们报告了DEL队列的初始II期结果。

方法

年龄≥18岁的未经治疗的DEL患者按1:1随机分配至R-CHOP(第1组)或R-CHOP-维奈克拉(第2组)。DEL定义为MYC表达≥40%，BCL2表达≥50%，无双打击细胞遗传学。入组患者均基于统一的病理结果。入组患者需在治疗第1个周期的第4-8天口服维奈克拉 800 mg，在之后的每个周期的第1-5天口服维奈克拉 800 mg，最多使用6个周期。所有周期均应用重组人粒细胞集落刺激因子(GCSF)或聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(peg-GCSF)做支持。主要终点是无进展生存期(PFS)，检测到风险比(HR)为0.518(84%)，对应于第1组的2年 PFS率为65%，第2组为80%(单侧α=0.20)。

结果

共有119例DEL患者入组:1组60例；2组59例。对修改后的意向治疗人群进行分析，定义为经病理结果证实的DEL组织学符合条件的患者(n=113; 1组56例，2组 57例 )。中位年龄64岁(范围22-85岁)；除晚期外，基线人口统计因素平衡良好(晚期患者在1组更常见，77% vs 60%， p=0.051)。免疫组化结果显示，大多数患者呈非生发中心型(non-GCB)(1组 72%， 2组 58%)；IPI评分为高-中/高风险(1组 54%， 2组 51%)；ECOG评分状态为0-1(1组 95%， 2组 86%)。在第1组和第2组，分别有25%和33%的患者检测到BCL2重排。大部分患者完成了每个方案的治疗(1组84% ， 2组75% )。中位随访时间为27个月(m)。PFS无差异，12 m PFS在第1组约为77%，在第2组为76% [HR = 0.98 (95% CI: 0.48 – 2.01)， p=0.95]。治疗结束(EOT)评估患者的客观缓解率(ORR)和完全缓解率(CR)在第1组分别为87.5%和70%，在第2组分别为90%和82%。总生存率(OS)在统计学上无显著差异，第1组的12个月OS估计为94%，第2组为79%[HR = 1.27 (95% CI: 0.57 – 2.79)， p=0.56]。2组内≥3级不良事件(AEs)的发生率更高(42% vs 76%)。最常见的≥3级AEs包括中性粒细胞减少症(20% vs 47%)；贫血(4% vs 25.5%)，血小板减少症(5.5% vs 24%)，发热性中性粒细胞减少症(7% vs 16%)和疲劳(0% vs 11%)。1组内无5级AEs报告，2组有3例AEs报告(肺部感染与猝死性NOS可能相关；呼吸衰竭不太可能相关)。

结论

在DEL患者的R-CHOP中加入维奈克拉并没有改善PFS，反而导致毒性增加。该研究在II期没有达到主要终点，因此没有进入III期。临床试验信息:NCT03984448。

解读

弥漫大 B 细胞淋巴瘤( diffuse large B - cell lymphoma， DLBCL)是一类侵袭性淋巴瘤，近年来 DLBCL 的发病率在我国呈逐渐上升趋势。C-MYC/ BCL-2 双表达 (DEL) DLBCL指具有C- MYC(阳性表达率≥ 40% )和 BCL-2 蛋白(阳性表达率≥ 50% ) 过表达的 DLBCL。这部分患者往往对 R - CHOP 治疗反应差，临床预后和生存较差，易发展为复发/难治性 DLBCL。

近年许多研究者将抑制BCL-2作为治疗DLBCL及改善患者预后的新靶点。第二代小分子 Bcl-2 抑制剂维奈克拉(ABT-199)可高选择性地抑制 Bcl-2 蛋白。在体外实验中可促进 Bcl-2 高表达的肿瘤细胞凋亡，且不与 Bcl-XL 结合，故血小板减少发生率低。因此，维奈克拉在血液系统恶性肿瘤的治疗中有较好的临床应用前景。

2017年Davids等人的研究中维奈克拉单药或联合CHOP(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)方案治疗DLBCL患者有一定的疗效，特别是对BCL-2阳性、BCL-2基因重排及"双打击"淋巴瘤患者。而后Morschhauser等采用维奈克拉联合R-CHOP方案一线治疗DLBCL的Ⅱ期临床试验中，共纳入206例初治DLBCL患者，以GOYA/BO21005研究中接受一线R-CHOP治疗的564例DCBCL患者作为匹配对照组。结果显示，维奈克拉联合R-CHOP组(n＝206)患者的CR率为69%(143/206)；中位随访32.2个月，维奈克拉联合R-CHOP组和R-CHOP组(n＝564)患者的2年PFS率分别为80%和67%(HR＝0.61，95%CI：0.43～0.87)，OS率分别为86%和81%(HR＝0.72，95%CI：0.48～1.10)；亚组分析中，维奈克拉联合R-CHOP组和R-CHOP组中BCL-2表达阳性者的2年PFS率分别为78%和62% (HR＝0.55，95%CI：0.34～0.89)，OS率分别为83%和75% (HR＝0.67，95%CI：0.38～1.19)。该研究表明，维奈克拉联合R-CHOP方案可以提高初治DLBCL患者的PFS率，尤其对表达BCL-2的DLBCL患者的疗效明显。

但在本研究中，采用R-CHOP联用维奈克拉方案与单用R-CHOP方案治疗DEL进行对比，共计纳入119例DEL患者，结果显示，R-CHOP联用维奈克拉方案其ORR为90%，CR率为82%；单用R-CHOP方案其ORR为87.5%，CR率为70%。虽然客观缓解率和完全缓解率稍有提高，但两种方案的总生存率(OS)无显著统计学差异；且联用维奈克拉时≥3级AEs的发生率更高。本研究结果显示，在DEL患者R-CHOP方案中加入维奈克拉，并不能显著提高DEL患者的生存率，且会增加患者AEs的发生率。

DEL患者的治疗已迎来靶向、免疫治疗的新时代，新药的不断研发和临床推广，旨在探索高疗效、低不良反应的治疗方案，能够使患者临床获益更多。在DEL患者的R-CHOP中加入维奈克拉并没未改善PFS，反而导致毒性增加。本研究在II期实验中没有达到主要终点，因此没有进入III期实验。但本研究中纳入病例较少，研究结果可能存在一定偏倚。且对维奈克拉的使用剂量和给药方式等影响因素没有纳入变量中进行研究及对比，因此该结论仍待进一步临床研究证实。

指导老师点评

应志涛教授—中国医学科学院肿瘤医院

LBCL是一种可以治愈的淋巴瘤亚型，但接近一半的患者经过标准一线治疗不能治愈。因此，临床上一直在探索如何进一步提高这部分患者预后。双表达LBCL相对预后较差，是临床上重点关注的一组患者。本研究探索了R-CHOP联合维奈克拉应用于这部分患者，但结果为阴性。值得关注的是，另外一项类似研究探讨了R-CHOP联合西达本胺治疗双表达LBCL患者，并取得阳性结果，获得中国国家药品监督管理局批准，为这部分患者带来更多希望。

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责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长