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【35under35】孙华阳医生：在SYMPATICO研究中伊布替尼(ibrutinib)联合维奈托克(venetoclax)治疗TP53突变的套细胞淋巴瘤(MCL)患者的效用性和安全性

06月10日

作者：孙华阳

医院：中国医学科学院肿瘤医院廊坊院区

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孙华阳

住院医师、硕士

中国医学科学院肿瘤医院廊坊院区内科住院医师
科研经历：
1.ER 阳性晚期乳腺癌患者在不同 PR 表达状态下应用氟维司群治疗的疗效评价(第一作者,实用癌症杂志)
2.氟维司群在乳腺癌内分泌治疗中的研究进展(第一作者,新疆医科大学学报)
3.PR 不同表达对氟维司群治疗 ER 阳性晚期乳腺癌患者无进展生存的影响(第一作者,中华病理学
4.会阴部非典型梭形细胞脂肪瘤样肿瘤一例的诊断(第二作者,肿瘤研究与临床已录用，待见刊）

ASCO2024解读文献

Abstract 7007

Efficacy and safety of ibrutinib plus venetoclax in patients with mantle cell lymphoma (MCL) and TP53 mutations in the SYMPATICO study

在SYMPATICO研究中伊布替尼(ibrutinib)联合维奈托克(venetoclax)治疗TP53突变的套细胞淋巴瘤(MCL)患者的效用性和安全性

摘要

背景

TP53突变可导致套细胞淋巴瘤(MCL)患者标准化疗免疫治疗的高风险早期疾病进展(PD)和预后不良。迄今为止，关于这些患者的新治疗方案的数据仅局限于小型单组分析。Ⅲ期SYMPATICO研究正在评估ibrutinib (Ibr) + venetoclax (Ven)在3个MCL患者队列中的应用。初步结果分析显示，在复发/难治性套细胞淋巴瘤(R/R MCL)患者中，Ibr+Ven的PFS优于Ibr+安慰剂(Pbo)，有无tp53突变的患者的风险比相似(分别为0.57 [95% CI， 0.33-0.97]和0.52 [95% CI， 0.32-0.82])。在这里，我们报告了Ibr+Ven在TP53突变患者中的效用性和安全性。

方法

SYMPATICO的队列包括：开标安全磨合阶段评估在R/R MCL中同时使用Ibr+Ven(n=21)；随机阶段评估Ibr+Ven (n=134)与Ibr+Pbo (n=133)在R/R MCL中的疗效；在开标队列评估一线使用(1L) Ibr+Ven (n=78)。本研究的数据集中于TP53突变患者的队列中，接受口服Ibr 560mg每日一次和Ven (5周增加到400mg每日一次)治疗2年，然后单用Ibr 560mg，直至出现疾病进展(PD)或出现不能接受的毒副作用。受试者根据Lugano标准对反应进行评估。

结果

共入组74名TP53突变患者，分别在安全磨合期(n=5)、随机期(n=40)和1L队列(n=29)接受了Ibr+Ven治疗。基线数据中，中位年龄为67岁，96%的患者ECOG PS为0-1，简化MIPI评分中有43%为高风险，36%为直径≥5 cm体积较大的病变，64%伴有骨髓受累，39%伴有脾肿大。本研究的中位生存时间为40.1个月(范围0.6vs.至60.7)，无TP53突变患者的PFS为20.9个月vs.无终点(NR)。客观缓解率(ORR)为84%，完全缓解率(CR)为57%。中位OS为47.1个月。队列中1L组和R/R MCL组的结果具有可比性(表)。治疗的中位持续时间为15.9个月(范围0.3-58.9)。在数据截止时，共有24%的患者接受Ibr治疗，4%的患者接受Ven治疗。≥10%的患者出现最常见的≥3级不良事件(AEs)包括：中性粒细胞减少症(32%)、贫血(15%)和血小板减少症(15%)。

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结论

在SYMPATICO 研究中，MCL伴随tp53突变的高危患者中Ibr+Ven显示出不错的疗效，具有高CR率和持久缓解(n=74；29 1L和45 R/R)，这是迄今为止报道的最大的此类患者的单研究队列。临床试验信息:NCT03112174。

解读

套细胞淋巴瘤(mantle celllvmphoma，MCL)是一种来源于未成熟生发中心前小B细胞的非霍奇金淋巴瘤。该病好发于中老年男性，具有高度侵袭性及预后不良的特性。MCL的治疗是血液肿瘤领域中的难题之一。针对非霍奇金淋巴瘤(NHL)的传统的R-CHOP方案通常不能控制MCL的进展，目前MCL的治疗以大剂量化疗以及自体干细胞移植为主，但疾病的后期往往会出现复发及耐药。在复发/难治的MCL中，TP53突变是一个重要的独立预后因素。TP3突变的MCL更易耐药，对化疗的反应与预后更差，因此有必要探讨新的治疗策略。

伊布替尼(ibrutinib，Ibr)为一种BTK抑制剂，能够通过抑制BTK活性位点显抑制B细胞信号通路的传导，进而抑制套细胞淋巴瘤的增殖，因其给药方式十分便利且有着良好的治疗效果，近年来逐渐被推广。Ibr 于2017年在我国上市，目前该药已进入我国国家医保目录，增加了该药的临床应用可及性。

B细胞淋巴瘤(B-cell lymphoma，BCL)-2家族蛋白是调节机体细胞凋亡的主要参与者，抗凋亡蛋白BCL-2是与癌症密切相关的调控分子，尤其是在多种血液系统恶性肿瘤中，BCL-2表达上调。而在肿瘤治疗过程中，BCL-2表达上调常预示肿瘤细胞对化疗药物表现出耐药性。临床前研究发现，MCL患者95%单克隆细胞表达BCL-2，这一结论为维奈托克(venetoclax，Ven)治疗MCL提供理论基础。Ven作为小分子BH3模拟物，可以高度选择性抑制抗凋亡蛋白BCL-2的活性，从而发挥抗肿瘤作用，在MCL的治疗中有较好的临床应用前景。

早在2018年，Tam等人开展的Ven联合Ibr治疗23例复发/难治性及1例初治MCL患者的Ⅱ期临床试验结果中显示(患者接受治疗16周后，根据CT结果评估其疗效)，Ven联合Ibr(n＝24)患者的CR率为42%(10/24)，显著高于历史对照Ibr药治疗组的9%(P<0.001)；根据PET/CT评估疗效，其ORR为71%(17/24)，CR率为62%(15/24)，部分缓解(partial remission，PR)率为8%(2/24)，其中2例PR患者在后续治疗中达CR，最终17例(71%)患者获得CR。该研究中位随访期为15.9个月，中位PFS期未达到，1年估计PFS率为75%，18个月估计PFS率为57%；在安全性方面，2例患者发生TLS，主要不良反应为腹泻(83%)、乏力(75%)、恶心和呕吐(71%)。该研究通过历史对照证实，相比伊布替尼单药治疗，Ven联合Ibr治疗MCL有显著疗效优势。

在本研究中，入组的74名TP53突变的R/R MCL患者在接受了Ibr+Ven治疗后耐受性更好，安全性可控，展现出了良好的效用性及安全性。本研究的客观缓解率(ORR)为84%，完全缓解率(CR)为57%。中位OS为47.1个月。虽然本研究仅是SYMPATICO 研究中的单研究队列，但结果清晰的展示了当Ibr+Ven用作一线治疗时展现出更好的疗效，延长了患者的中位生存期，增加了患者的客观缓解率。但是由于本研究样本量较小，因此该结论仍需大样本量的多中心随机、对照试验证实。多药之间相互联用的挽救治疗有望改善R/R性MCL的生存现状，为临床治疗提供新的思路。

综上所述，Ibr+Ven联合应用在TP53突变的套细胞淋巴瘤中缓解深度良好，不良反应较少。当作为可作为一线药物治疗TP53突变的R/R MCL时，展现出更好的效用性及安全性。Ibr+Ven联合应用可作为TP53突变的套细胞淋巴瘤患者有限疗程探索的治疗选择之一。

指导老师点评

应志涛教授-中国医学科学院肿瘤医院

MCL是一种侵袭性淋巴瘤类型，尽管近些年新药的加入明显提高了这部分患者的生存，仍有部分患者预后不佳。TP53突变是MCL患者的不良预后因素，本研究显示了伊布替尼联合维奈克拉在这部分患者中的有效性和安全性。该研究不仅为这部分患者提供了更多治疗选择，也为无化疗方案在MCL患者中的应用提供了更多数据支持。

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责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长