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【35under35】王尚任博士：胃/食管胃连接部腺癌靶免治疗，曙光初现

06月06日

作者：王尚任

医院：天津医科大学肿瘤医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

王尚任

医师/讲师，博士

天津市肿瘤医院食管肿瘤微创外科医师
天津医科大学外科学博士
中国性学会男性生殖医学分会委员
中国性学会LIPUS临床研究与应用培训合作中心委员
天津市医疗健康学会男性健康专业委员会委员
天津市医疗健康学会加速外科康复专业委员会委员
近三年以第一作者或共同第一作者发表论文11篇，授权专利6项
参与国家自然科学基金面上项目1项，其他课题4项。

ASCO2024解读文献

Abstract 4009:

Efficacy of disitamab vedotin (RC48) plus tislelizumab and S-1 as first-line therapy for HER2-overexpressing advanced stomach or gastroesophageal junction adenocarcinoma: A multicenter, single-arm, phase II trial (RCTS).

维迪西妥单抗（RC48）联合替雷利珠单抗和S-1作为HER-2过表达晚期胃/食管胃连接部腺癌一线治疗的疗效评估：一项多中心、单臂、II期临床试验研究（RCTs）

摘要

背景

替雷利珠单抗免疫治疗联合化疗在HER-2过表达胃/食管胃连接部腺癌（GC/GEJC）的治疗中显著提高了客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。然而，总生存期（OS）并没有提高，并且，在PD-L1 CPS<1的患者中无获益。抗体偶联药物RC48在晚期HER-2阳性（HER-2免疫组化（IHC）评分3+或2+，无论FISH结果是否阳性）胃/食管胃连接部腺癌后线治疗中的疗效已得到确认。本实验的目的是评价RC48联合替雷利珠单抗和S-1作为HER-2过表达晚期胃/食管胃连接部腺癌一线治疗的有效性和安全性。

背景

本研究是一项针对HER-2过表达的转移性或不可切除的胃/食管胃连接部腺癌一线治疗的单臂、多中心、II期临床试验。具体治疗方案为：RC48 2.5mg/kg、替雷利珠单抗 200mg、S-1 40-60mg bid 14d，q3W；直至出现不能耐受的毒性或疾病进展。研究终点：主要研究终点为ORR；次要研究终点为：疾病控制率（DCR）、PFS、OS和安全性。

结果

8个中心共纳入47名患者，中位年龄65岁（39岁-81岁），男性37例，包含37例GC患者和8例GEJC患者，均为腺癌。其中，30例（63.8%）HER-2 IHC 3+，11例（23.4%）IHC 2+/FISH+，6例（12.8%）IHC 2+/FIHS-。中位随访时间116.5天，中位治疗周期为5周期。截至2024年1月20日，共40名患者纳入了有效性分析，44名患者纳入了安全性分析。ORR率达到了95.0%（38/40，95%CI：83.1-99.4%），临床完全缓解率（cCR）为20.0%（5/40，95%CI：4.2-26.8%），DCR率为100.0%（95%CI：91.2-100.0%）。中位PFS和OS未获得数据，但6个月和9个月PFS率分别是100.0%和80.8%，6个月和9个月OS率分别为100.0%和83.8%。ORR率在HER-2 IHC 3+、IHC 2+/FISH+和IHC 2+/FISH-三组之间没有显著差异（93.3%、100.0%和100.0%）。ORR率在CPS≥1组为100.0%，在CPS<1组中为92.9%。1例IV A期GC患者（cT4bN3M0, HER2 3+, CPS 0）和另一例IV B期GEJC患者（cT3N2M1, HER2 2+/FISH+, CPS≥5）接受了根治性手术，并且病理完全缓解。40.9%的患者发生了3/4级不良事件，主要是中性粒细胞减少、疲劳和腹泻。

结论

联合RC48、替雷利珠单抗和S-1作为HER-2过表达晚期GC/GEJC腺癌一线治疗安全、有效。

解读

胃癌是我国常见恶性肿瘤之一，发病率及死亡率均较高，并且，食管胃连接部腺癌的发病率近年来呈增长趋势。由于胃/食管胃连接部癌起病隐匿，大多数患者就诊时已处于晚期，多采用化疗为主的综合治疗。近年来，随着分子检测技术的发展，以及靶向治疗药物、免疫治疗药物等药物在胃/食管胃连接部癌治疗中取得了一定的效果，为晚期胃/食管胃连接部癌的治疗提供了新的选择。但由于胃/食管胃连接部癌的异质性，并非所有类型的胃/食管胃连接部癌均在相关治疗中获益，治疗方案也呈现多样化，因此晚期或转移性胃/食管胃连接部癌一线治疗方案仍是临床研究重点关注的课题，对于该领域的探索，我们还在路上。

HER-2在胃癌中的检出率约为10%~20%，HER-2阳性的晚期胃癌患者应用靶向HER-2的药物治疗，已取得较为显著的临床获益，Ⅲ期临床实验KEYNOTE-811研究表明，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗 vs. 安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组的ORR率分别是74% vs. 52%，证实了靶向免疫化疗“三联方案”可降低PD-L1 CPS≥1的晚期HER-2阳性患者的疾病进展风险。

同时，最新以S-1为基础联合卡瑞利珠单抗和白蛋白结合型紫杉醇一线治疗晚期胃/食管结合部癌的Ⅱ期临床试验，结果表明卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和S-1一线治疗HER-2阴性晚期胃/胃食管结合部癌中具有良好的有效性和可控的安全性。

本研究在已有研究的基础上，进一步探索了化疗+免疫+靶向的晚期胃/胃食管结合部癌一线治疗的有效性和安全性，进一步回答了靶向联合免疫及化疗在治疗晚期胃/食管胃连接部癌中是否具有1+1>2的效果。研究结果表明对于HER-2过表达胃/食管胃连接部癌采用联合RC48、替雷利珠单抗和S-1作为一线治疗安全有效，为晚期HER-2过表达胃/食管胃连接部癌的一线治疗提供了新的临床证据。

本研究具有一定的局限性，如入组病例数较少，随访时间较短，PFS和OS的数据并不完善，另外，纳入的食管胃连接部腺癌病例数较少。在未来，期待看到该研究的长期随访的结果，并进一步开展III期研究，为晚期胃及食管胃连接部腺癌的靶免一线治疗提供高级别证据。

指导老师点评

段晓峰教授—天津医科大学肿瘤医院

以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在食管癌、胃癌、胃食管结合部癌等消化道恶性肿瘤的治疗中，大放光彩。免疫联合化疗、靶向（靶向HER-2或血管生成）联合化疗已经成为部分消化道恶性肿瘤的一线治疗方案，如王医生在解读中提到的KEYNOTE-811研究探索了靶免联合化疗的“三联方案”在晚期胃癌及胃食管连接部腺癌中的应用，降低了疾病进展风险。由于肿瘤的异质性问题，以分子分型为基础的抗肿瘤治疗有望开创新纪元，实现肿瘤患者的个体化治疗。以胃癌或胃食管结合部腺癌为例，其靶向治疗需要以HER-2等靶点检测为依据，免疫治疗需要以PD-L1检测为准则，根据分子分型筛选优势人群，指导临床治疗方案。王医生解读的这项临床研究，进一步探索了靶免联合化疗在HER-2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌人群中的疗效，ORR率达到了95.0%，临床完全缓解率（cCR）为20.0%，DCR率为100.0%，为晚期HER-2过表达胃/胃食管连接部癌的一线治疗提供了新的临床证据。同时作为II期临床研究，也存在一定的局限性，王医生也均给与了解读。该研究围绕当前研究热点，解读融合最近研究成果，视角新颖，给人以启发。该研究还有一点彩蛋，即2例IV期患者进行了根治性手术，获得完全缓解，未来有望将这一治疗模式用于围手术期患者，进一步提高手术切除率和pCR率，进而改善患者的长期生存。

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参考文献

1. Peng Z, Liu T, Wei J, et al. Efficacy and safety of a novel anti-HER2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER2-overexpressing, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: a single-arm phase II study. Cancer Commun (Lond). 2021 Nov;41(11):1173-1182.
2. Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, Li N, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature. 2021 Dec;600(7890):727-730. doi: 10.1038/s41586-021-04161-3. Epub 2021 Dec 15.
3. Zhong WJ, Lin JA, Wu CY, et al. Efficacy and safety of camrelizumab combined with oxaliplatin and S-1 as neoadjuvant treatment in locally advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: A phase II, single-arm study. Cancer Med. 2024 Feb;13(3):e7006.
4. Valkema MJ, Mostert B, Lagarde SM, et al. The effectivity of targeted therapy and immunotherapy in patients with advanced metastatic and non-metastatic cancer of the esophagus and esophago-gastric junction. Updates Surg. 2023 Feb;75(2):313-323.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长