深圳市人民医院 乳腺外科
医学博士（重庆医科大学外科学博士、中山大学肿瘤学硕士）
师从全国著名乳腺外科专家任国胜教授和吴智勇教授
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专业委员会委员
广东省预防医学会乳腺癌防治专业委员会委员
深圳市医学会甲乳外科专业委员会青年委员
曾获广东省中医药学会乳腺病专业委员会学术年会青年病例演讲比赛冠军
以第一作者/参与作者发表SCI文章7篇（IF＞10 3篇），主持重庆市研究生科研创新项目1项，参与国家自然科学基金2项。
ASCO2024解读文献
Abstract 512：
Baseline (BL) characteristics and efficacy endpoints for patients (pts) with node-negative (N0) HR+/HER2− early breast cancer (EBC): NATALEE trial.
NATALEE研究：无淋巴结转移（N0）的HR+/HER2-早期乳腺癌患者的基线特征和疗效终点。
摘要
背景
NATALEE研究纳入高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌患者（包括N0），评估瑞波西利（RIB）+非甾体类芳香化酶抑制剂（NSAI）治疗与单独使用NSAI治疗的疗效，结果无浸润性疾病生存期（iDFS）展现出具有统计学意义的获益。本次报告N0亚组的基线特征、疗效和治疗安全性。
方法
II/III期、HR+/HER2-的早期乳腺癌患者按照1:1随机分配接受RIB 400 mg/d（服药3周，停1周，共36个月）+ NSAI（来曲唑或阿那曲唑治疗≥60个月）或单独使用NSAI治疗。男性和未绝经女性接受戈舍瑞林治疗。患者在随机分组前可接受≤12个月的标准（新）辅助内分泌治疗（ET）。在意向治疗（ITT）人群中，78%的患者完成了3年的RIB治疗或已提前终止治疗，21%的患者在此次分析时仍在接受治疗（数据截止日期：2023年7月21日；中位随访时间为33个月）。N0亚组包括T2N0（IIA期；组织学分级G3或G2且Ki-67 ≥20%或基因高风险）、T3N0（IIB期）和T4N0（IIIB期）；但不包括T1N0（见图1）。
图1. NATALEE研究入组人群及试验设计
结果
2549名患者随机到RIB + NSAI治疗，2552名患者接受单独NSAI治疗，这其中，N0患者分别有285名（11%）和328名（13%）。N0亚组的基线特征在两组间均衡：大多数患者未绝经（RIB + NSAI：67% vs 单独NSAI：63%）；解剖学IIA期（RIB + NSAI：74% vs 单独NSAI：73%）、IIB期（17% vs 13%）或IIIB期（9% vs 12%）（见表1）
表1. N0亚组患者的肿瘤分期及组织学分级基线特征
RIB + NSAI组与单独NSAI组：大多数患者既往接受过化疗（72% vs 71%）；既往接受过内分泌治疗的患者分别为59% vs 62%；在T2N0患者中，G3患者分别是49% vs 45%，G2患者分别是49% vs 53% (其中Ki-67＞20% 的比例为54% vs 56%; Ki-67≤20% 且基因高风险的比例分别为13% vs 23%)。与ITT人群结果一致，RIB + NSAI显著改善了高危N0患者的无浸润性疾病生存期（HR, 0.72; 95% CI, 0.41-1.27; 3年 iDFS ：RIB + NSAI vs 单独NSAI, 93.2% vs 90.6%）、无远处复发生存期（HR, 0.70; 95% CI, 0.38-1.29; 3年DDFS：94.3% vs 91.5%）和无远处转移生存期（HR, 0.58; 95% CI, 0.29-1.17; 3年DRFS： 96.3% vs 92.5%）。N0亚组中RIB的安全性与ITT人群一致，因任意等级的不良事件导致治疗中止的比例分别为24% vs 8%（RIB + NSAI vs 单独NSAI）。
结论
此次分析证实在NATALEE研究中的高危N0患者，RIB + NSAI相较于NSAI仍然可取得治疗获益且安全性可控。在早期随访中，对照组的3年iDFS、DDFS、DRFS突显了高危N0亚组的复发风险。以上结果证实，高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌患者，即便无淋巴结转移（N0），仍然可以从RIB+NSAI的使用中获益。临床试验信息：NCT03701334。
解读
HR+/HER2-、N0早期乳腺癌患者预后不容小觑
HR+/HER2-乳腺癌存在长期的复发转移风险，EBCTCG的meta分析[1]数据显示：即使完成标准5年辅助内分泌治疗，经过20年随访，仍然有27-37%的II期患者复发，III期患者复发比例则将近46-57%。既往我们认为预后良好的N0患者，实际上20年的远处转移风险仍然高达22%、乳腺癌相关死亡风险达15%，且复发转移风险随着肿瘤增大和组织学分级升高而进一步增加（见图2）。TAILORx研究12年随访结果[2]显示，N0患者复发评分≥26分，即使接受标准化疗和内分泌治疗，12年的iDFS仅为65.9%，远处转移风险高达19.1%。因此，HR+/HER2-、N0人群的复发风险仍然不容小觑。
图2. HR+/HER2-、N0早期乳腺癌完成5年内分泌治疗后20年的远处转移及死亡风险
HR+/HER2-、N0伴高危因素辅助CDK4/6i受益良多
CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的应用，显著改善了HR+晚期乳腺癌的无进展生存期。但在早期乳腺癌的应用中，PALLAS和PENELOPE-B研究[3,4]未能证实哌柏西利+内分泌治疗可显著改善患者的DFS（N0亚组结论一致）。monarchE研究[5]取得阳性结果，加入阿贝西利2年辅助治疗可显著提高患者的5年iDFS及DRFS，但该研究未入组N0的人群。NATALEE研究[6]证实瑞波西利可显著改善中高危HR+/HER2-患者的3年iDFS（90.4% vs 87.1%，p=0.003）。该研究纳入了更广泛的人群，包括一部分T2N0伴高危因素或者T3N0、T4N0的患者（见图3），此次摘要的更新，正是为了揭示这部分N0人群的基线及治疗疗效。结果与整体人群一致，对于高危N0患者，瑞波西利可显著改善其iDFS、DDFS和DRFS。
图3. 辅助CDK4/6i各项临床试验之间数据对比
瑞波西利不良反应安全可控
NATALEE研究的安全性结果显示，400mg瑞波西利间歇治疗,患者安全性及耐受性良好。瑞波西利导致的≥3级不良反应与以往报道一致，仍然以中性粒细胞减少为主（43.9% vs 0.8%），未出现新的安全信号。经过随访，瑞波西利组患者的身体机能及生活质量与对照组无显著差异（见图4）[7]。这说明，3年瑞波西利治疗的获益并不需要以承担巨大的不良反应为代价。
图4. NATALEE研究两组间不良反应统计及身体机能评估结果
HR+/HER2-、N0伴高危因素辅助瑞波西利尘埃落定
NATALEE研究中N0亚组共796名患者，占总人群的15.6%。尽管研究中N0患者的入组占比并不高，但由于她们也是研究总体人群的一部分，且本次亚组分析也证实该人群应用瑞波西利获益趋势与ITT人群一致，因此这部分人群应该包含在辅助瑞波西利治疗获益人群之内。相较于monarchE研究，NATALEE研究扩大了约30%早期HR+/HER2-乳腺癌患者辅助CDK4/6i适用人群，为这部分中、高危患者(包括N0)提供了新的治疗选择（见图5）。
图5. monarchE研究和NATALEE研究入组人群对比（根据TNM分期）
当然，这项研究也存在其局限性，比如：①中位随访时间仅有33个月， OS差异未见统计学意义；②超过20%的患者仍未完成3年的瑞波西利治疗。因此该研究仍然需要更长时间的随访，更多的患者完成既定治疗方案，以获得更为详尽的治疗依从性和OS数据分析。
最后，根据NATALEE研究，对于HR+/HER2-、N0伴高危因素的乳腺癌辅助治疗，推荐应用瑞波西利进行强化治疗。
胡泓教授—深圳市人民医院
黄博士对NATALEE研究的解读深入且图文并茂，从患者预后、治疗获益、治疗不良反应到研究局限性，阐述NATALEE研究如何改变现有临床实践及拓宽受益人群，是一篇逻辑清晰、条理分明的研究解读。N0伴高危因素患者的预后一直来备受关注，德国的一项回顾性研究（Fasching et al. SSRN 2024）纳入了3529名HR+/HER2- 绝经后早期乳腺癌并接受来曲唑治疗5年的患者，根据NATALEE研究的入组标准分析N0伴高危因素与N1患者的预后，研究发现N0且G3的患者5年DFS为85%，而N1的患者是89%。这表明N0伴高危因素患者的预后实际上与N1无异。
在NATALEE研究公布之前，对于这部分N0伴高危因素的患者，即便在标准治疗之后仍然存在显著的复发风险，也并没有除了化疗跟内分泌治疗以外的加强治疗选择。在NATALEE研究结果（包含此次摘要结果）公布之后，对于这部分人群，应用瑞波西利可以带来临床获益。并且结合既往其他研究结果，3年iDFS 2.6%的获益已属难得。例如改变临床实践的SOFT研究5年随访的数据显示：卵巢功能抑制带来的获益并不显著，直到8年随访结果才显示出4.2%的DFS绝对获益。因此，在NATALEE研究中HR+/HER2-、N0亚组应用瑞波西利的获益不容小觑，也期待未来更长时间的随访显示这部分患者的临床获益得到进一步扩大。
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苏公网安备32059002004080号
