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【35under35】邵营宽博士：HER2阴性乳腺癌新辅助治疗的新选择

06月06日

作者：邵营宽

医院：浙江大学医学院附属第二医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

邵营宽

主治医师、特聘研究员、博士

中共党员
浙江大学与美国Johns Hopkins Medicine联合培养肿瘤学博士
浙江大学肿瘤学特聘研究员
浙大二院乳腺外科主治医师
主攻肿瘤的发生发展和转移，以第一或通讯作者在Journal of Extracellular Vesicles, Journal of Hematology & Oncology, Cancer Communication, Carcinogenesis等国际期刊发表论著数篇。
承担国家自然科学基金青年项目，作为骨干成员参与多项国家自然科学基金面上项目。

2024ASCO解读文献

Abstract LBA501:

Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato-Dxd) plus durvalumab (Durva) in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY2.2 trial.

HER2阴性乳腺癌新辅助治疗的新选择：Dato-Dxd（datopotamab deruxtecan）联合Durva（durvalumab，度伐利尤单抗）在I-SPY2.2 试验中获得毕业

摘要

背景

I-SPY平台是基于分子分型，针对高复发风险的II-III期乳腺癌患者进行新辅助治疗。自2010年开始，评估了23种药物方案，10种药物“毕业”， I-SPY2.2版本使用了患者友好的临试方案，即基于预测剩余肿瘤负荷（predicted residual cancer burden，preRCB)提前进行手术或尽早转为更合适的方案。首先在A模块中测试新药，若preRCB预测pCR直接手术，否则转入B模块中进行以往数据提示最合适的方案，B模块预测pCR也转入手术，否则转入C模块中进行传统化疗。既往数据显示，拓扑异构酶I抑制剂可以增强抗肿瘤免疫反应，并提高抗PD-L1治疗的抗肿瘤疗效，在BEGONIA研究中，Dato-Dx+Durva在一线治疗转移性三阴性乳腺癌中表现出79%的客观缓解率（ORR），因此在本研究尝试测试该组合方案在新辅助治疗中的疗效。

方法

入组了106名HER2阴性适合新辅助治疗的乳腺癌患者（Mammaprint 高风险、2-3 期），其中38%的 HR+HER2-病人是免疫阳性，49%的HR-HER2-病人是免疫阳性，在A模块中，进行4个周期的Dato-Dx+Durva治疗。其余按I-SPY2.2要求进行。

结果

35名患者在A模块即预测为pCR提前进行手术，数据分析显示该组合在免疫阳性亚型中更为有效，模型预测总pCR 率为 65%，该组合的毒性特征与以往研究一致。

临床研究信息： NCT01042379

解读

SPY2.2平台的研究背景是什么？

I-SPY 2主要是为了评估新型药物或药物组合在乳腺癌新辅助治疗中的有效性，以病理完全缓解率（pCR）作为主要终点。I-SPY 2.2不仅关注pCR，还利用“预测残留癌负担”（pre-RCB）策略和ctDNA等指标，提高残留疾病的预测和治疗决策的精确性，可以无创性提示pCR。通过无缝2/3期设计和适应性平台，I-SPY 2.2可以更快地识别出有前景的治疗方案，有助于进一步提高高风险乳腺癌患者的治疗效果，同时减少治疗的副作用和毒性，加速新药的开发和批准^[1]。

HER2阴性乳腺癌新辅助治疗的研究进展

化疗是HER2阴性乳腺癌新辅助治疗主要的治疗方法，以蒽环类药物和紫杉类药物化疗为主，但随着对乳腺癌认识的逐渐深入，新辅助治疗方案不断地获得探索和优化，新辅助内分泌强化治疗，铂类药物的优化，免疫检查点抑制剂，PARP抑制剂的使用，均获得了较好效果。根据KEYNOTE-522研究的结果，Keytruda联合化疗已应用于三阴性乳腺癌（TNBC）新辅助治疗^[2]，免疫治疗一定程度上改善TNBC患者的预后，但其缓解率和生存获益仍有很大的提升空间，并且免疫联合化疗的获益人群仅限于PD-L1阳性患者。

Dato-Dxd联合Durva 的优势

Dato-Dxd和Durva是两种在乳腺癌治疗中显示出潜在疗效的药物。TROP2 是一种在多种实体瘤中广泛表达的蛋白质，包括 TNBC，TROP2 与乳腺癌患者的肿瘤进展加快和生存率低有关[3, 4]。Dato-Dxd是一种抗体-药物偶联物，其中单克隆抗体部分特异性识别并结合TROP2，结合到TROP2后，药物被内化到细胞内，释放出连接的细胞毒性药物DXd（拓扑异构酶I抑制剂），DXd干扰DNA复制和修复，导致癌细胞死亡。

PD-1/PD-L1通路是免疫检查点通路之一，许多肿瘤过表达PD-L1来逃避免疫系统的攻击。当PD-L1与T细胞上的PD-1结合时，T细胞的活性被抑制，从而减少其对肿瘤细胞的识别和杀伤。这种机制被称为“免疫逃逸”，是肿瘤细胞避免被免疫系统消灭的重要手段之一。Durva是一种人源单克隆抗体，可与PD-L1蛋白结合并阻断PD-L1与PD-1和CD80蛋白的相互作用，对抗肿瘤的免疫逃避策略并释放对免疫反应的抑制。通过阻断PD-L1，Durva可以恢复T细胞的增殖和细胞因子的分泌，提高T细胞的杀伤能力。活化的T细胞可以更有效地识别并攻击表达肿瘤相关抗原的癌细胞^[5]。在临床试验中，Durva已经显示出在多种癌症类型中的疗效，包括非小细胞肺癌、尿路上皮癌和三阴性乳腺癌。通过解除肿瘤对免疫系统的抑制，Durva显著提高了患者的无进展生存期和总生存期^[6]。

这两种药物同时使用可产生协同效应的机制：Dato-Dxd直接杀伤肿瘤细胞，它的细胞毒性作用会释放肿瘤抗原；Durva通过阻断PD-L1解除免疫抑制，增强T细胞的反应，使免疫系统更有效地识别和攻击肿瘤细胞。两者联合使用可实现双重杀伤效应，从而更有效地清除肿瘤细胞。BEGONIA研究数据显示Dato-Dxd联合Durva在既往未经治疗、不可切除的局部晚期或转移性 TNBC 患者中，该组合客观缓解率为79%（n=49/62），且无论 PD-L1 表达水平如何，都观察到反应，中位无进展生存期（PFS）为 13.8 月^[7]。

LBA501研究结果

LBA501研究开展了Dato-Dxd联合Durva在HER2阴性乳腺癌新辅助方面的临床试验。两药联合方案4 个周期（SPY2.2的A 阶段）效果显著，33% 的患者能够直接进行手术，跳过传统化疗。其中，在免疫阳性亚型中特别有效，43% 的免疫亚型患者在 A 阶段后达到了 pCR（最保守估计），模型预测总pCR 率为 65%，该组合的毒性特征与以往研究一致。

HER2阴性乳腺癌乳腺癌的新辅助治疗展望

HER2阴性乳腺癌的新辅助治疗目前有多种手段。ASCO 2024同期也公布了Dato-Dxd单药在新辅助治疗的病理完全缓解率，具体为103名患者中33名患者在接受四个周期的单独Dato-DXd治疗后能够跳过传统化疗直接进行手术，但该药物未能达到试验设定的“毕业”至三期研究的统计阈值。因此，我们仍需要探索，在HER2阴性乳腺癌的新辅助治疗中如何抉择方案。此外免疫分型阳性亚型患者pCR率更高值得关注，也有很多人对ctDNA、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）等作为生物预测标志物感兴趣。对于此类乳腺癌病人的治疗选择，需要主管医师结合目前已有数据和患者自身情况，为患者打造最适合其的方案。

指导老师点评

陈益定教授—浙江大学医学院附属第二医院

本文对乳腺癌新辅助治疗领域中I-SPY 2.2平台的研究背景、HER2阴性亚型的治疗方案进展、Dato-Dxd与Durva联合治疗的协同机制及其在新辅助治疗中的应用进行了深入探讨。阐明了I-SPY 2.2平台在实现个性化治疗策略、提高病理完全缓解率(pCR)预测精确性方面的创新性，还对Dato-Dxd和Durva两种药物的分子机制进行了专业解析，并通过BEGONIA研究和LBA501研究的数据，展示了Dato-Dxd联合Durva在HER2阴性乳腺癌新辅助治疗中的显著疗效和安全性并对未来研究方向进行了前瞻性思考，强调了新型生物标志物在个体化治疗决策中的重要性。

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参考文献

1. Diwanji, D., et al., 18F-FDG Dedicated Breast PET Complementary to Breast MRI for Evaluating Early Response to Neoadjuvant Chemotherapy. 2024. 6(2): p. e230082.
2. Schmid, P., et al., Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-Negative Breast Cancer. 2022. 386(6): p. 556-567.
3. Lin, H., et al., Significantly upregulated TACSTD2 and Cyclin D1 correlate with poor prognosis of invasive ductal breast cancer. Exp Mol Pathol, 2013. 94(1): p. 73-8.
4. Bianchini, G., et al., Treatment landscape of triple-negative breast cancer — expanded options, evolving needs. Nature Reviews Clinical Oncology, 2022. 19(2): p. 91-113.
5. Chamoto, K., et al., Insights from a 30-year journey: function, regulation and therapeutic modulation of PD1. Nat Rev Immunol, 2023. 23(10): p. 682-695.
6. Bachelot, T., et al., Durvalumab compared to maintenance chemotherapy in metastatic breast cancer: the randomized phase II SAFIR02-BREAST IMMUNO trial. Nature Medicine, 2021. 27(2): p. 250-255.
7. Schmid, P., et al., 379MO Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) + durvalumab (D) as first-line (1L) treatment for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (a/mTNBC): Updated results from BEGONIA, a phase Ib/II study. Annals of Oncology, 2023. 34: p. S337.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长