中山大学肿瘤防治中心泌尿外科 医师
医学博士，近3年以第一/共一/共通通讯作者身份发表SCI论文8篇，其中IF>10分5篇，包括泌尿外科顶级杂志European Urology, 肿瘤免疫治疗协会官方杂志Journal for ImmunoTherapy of Cancer，美国临床肿瘤学会官方杂志Clinical Cancer Research。
入选2022年国家“博士后创新人才支持计划”
主持国家自然科学基金青年项目1项，博士后面上项目1项，广东省自然科学基金面上项目1项，广州市科技“博士起航计划”1项
主要研究方向为肾癌肿瘤微环境与免疫治疗耐药
ASCO2024解读文献
Abstract 4506
Circulating kidney injury molecule-1 (KIM-1) biomarker analysis in IMmotion010: A randomized phase 3 study of adjuvant (adj) atezolizumab (atezo) vs placebo (pbo) in patients (pts) with renal cell carcinoma (RCC) at increased risk of recurrence after resection
IMmotion010研究中循环肾损伤分子1（KIM-1）生物标志物分析：一项比较辅助阿替利珠单抗与安慰剂治疗在肾切除术后高复发风险的肾细胞癌患者中的疗效的III期随机对照研究
摘要
背景
在IMmotion010研究中，与安慰剂相比，术后使用atezo（阿替利珠单抗）治疗未能延长肾癌患者术后研究者评估的无病生存期（DFS；主要终点）（HR：0.93，95% CI：0.75，1.15；P=0.50；Pal Lancet 2023）。此次循环蛋白生物标志物的探索性分析旨在识别具有最小残留疾病（MRD）且可能从阿替利珠单抗治疗中获益的高风险患者。
方法
具有透明细胞或肉瘤成分且肾切除术后高复发风险的肾细胞癌患者以1:1的比例随机分配接受1200 mg的阿替利珠单抗或安慰剂治疗，每3周1次，共16个周期或1年。使用基于亲和力的近端延伸分析（PEA）面板对约3000种分析物进行回顾性蛋白质组学分析，以识别匹配的血清样本（基线与复发时）中具有差异丰度模式的循环蛋白。然后使用高灵敏度的电化学发光（ECL）分析评估所有可用的基线和治疗后血清样本中KIM-1（一种在透明细胞和乳头状RCC中过度表达的膜糖蛋白）的水平。分析了基线时KIM-1高（≥86 pg/mL）与低状态的患者的结局。
结果
在匹配的PEA样本中（n=73），循环KIM-1被鉴定为复发时相比基线时升高最显著的蛋白。在IMmotion010研究中注册的778名患者中，752人（97%）有基线KIM-1数据（高：300人 [40%]；低：452人 [60%]）。基线KIM-1高状态与较短的DFS相关，但高基线KIM-1患者接受阿替利珠单抗治疗后DFS较安慰剂组更长（见表）。匹配样本的纵向分析显示，在高基线KIM-1患者中，阿替利珠单抗组中9%（12/138）的患者在第4周期第1天的KIM-1水平相对于基线增加了≥30%，而安慰剂组中26%（36/141）的患者在第4周期第1天的KIM-1水平相对于基线增加≥30%；相比之下，在低基线KIM-1的患者中分别为16%（34/213）和12%（25/207）。KIM-1增加≥30%的患者在高基线KIM-1（atezo HR：1.68，95% CI：0.77-3.69；安慰剂HR：3.53，95% CI: 2.24-5.58）和低基线KIM-1（atezo HR: 3.56，95% CI: 2.21-5.75；安慰剂HR: 3.22，95% CI: 1.81-5.70）亚组中均与较短的DFS相关。在匹配的ECL样本中（n=103），中位KIM-1水平在复发时（172 pg/mL）显著高于基线（79 pg/mL）（P<0.001）。
结论
在IMmotion010研究中，虽然高基线血清KIM-1水平与预后差相关，但与安慰剂相比能从atezo治疗中获益。治疗后KIM-1增加与较差的DFS相关。这些数据表明，循环KIM-1可能是MRD和疾病复发的非侵入性标志物，并与肾癌术后atezo辅助治疗临床获益相关。进一步研究KIM-1在辅助RCC中的作用是非常必要的。
解读
肾细胞癌（以下简称肾癌）是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一[1, 2]。高复发风险肾癌一般是指T2G4或伴肉瘤样分化、T3-T4、TxN1的肾透明细胞癌，外科手术是治疗高复发风险肾癌的主要手段，但文献报道此类患者术后复发高达40%[3, 4]。因此，通过辅助治疗降低这类肾癌患者术后复发风险的探索由来已久。
随机对照临床研究结果显示，辅助细胞因子治疗、放疗和化疗均不能降低肾癌术后患者的复发和转移。在肾癌靶向治疗时代，ASSURE研究、PROTECT研究、和ATLAS研究等前瞻性大样本Ⅲ期临床研究结果均发现，靶向治疗不能改善高复发风险肾癌患者术后的无病生存时间(DFS)和总生存（OS） [3-5]。尽管舒尼替尼用于中高危肾癌术后辅助治疗的 S-TRAC 研究显示舒尼替尼组的 DFS 比安慰剂有明显改善(6.8年vs.5.6年，P=0.03)，美国食品药品监督管理局(FDA)基于这一结果批准舒尼替尼作为中高危肾癌术后的辅助治疗，但根据研究者的评估结果差异无统计学意义，且总生存未见改善[6, 7]。近些年，对于术后高复发风险肾癌，辅助免疫检查点抑制剂治疗开展了多项临床研究，目前有四项前瞻性随机对照III期临床研究报道了使用免疫检查点抑制剂辅助治疗高复发风险肾癌术后的研究结果，而IMmotion010研究正是其中之一[8-11]。
IMmotion010研究是一项多中心的、随机对照、双盲的前瞻性III期临床研究，旨在评价阿替利珠单抗对比安慰剂在高复发风险肾癌患者术后辅助治疗中的疗效。其主要入组人群为18岁或以上，组织学确诊的以透明细胞为主的肾细胞癌或具有肉瘤样组织成分（无论原发上皮亚型如何的肉瘤样去分化），且在肾切除术或肾切除术联合转移灶切除术（M1切除且无疾病证据）后存在高复发风险的肾癌患者。高复发风险定义为T2 Fuhrman分级 4级、T3a 3-4级、T3b-c任何级别、T4任何级别、或TxN+任何级别。所有患者必须在随机后12周内接受肾切除术，有或没有转移灶切除术，且在筛查时无疾病证据。其主要终点是研究者评估的意向治疗人群的无病生存期，定义为所有随机分组的患者，无论是否接受研究治疗。在2017年1月3日至2019年2月15日期间，共有778名患者入组；390名（50%）被分配到阿替利珠单抗组，388名（50%）被分配到安慰剂组。在数据截止时（2022年5月3日），中位随访时间为44.7个月（IQR 39.1-51.0）。阿替利珠单抗组的中位研究者评估无病生存期为57.2个月（95% CI：44.6至未达），安慰剂组为49.5个月（47.4至未达）（HR：0.93，95% CI 0.75-1.15，p=0.50）。
在目前已经报道的包括IMmotion010研究在内的四项使用免疫检查点抑制剂术后辅助治疗高复发风险肾癌的大型III期临床研究中， 只有Keynote-564研究证实帕博利珠单抗辅助治疗可改善无病生存和总生存[9, 12]。因此，《2024版欧洲泌尿外科指南》将帕博利珠单抗辅助治疗做为高复发风险肾癌的推荐方案，推荐级别为弱推荐，国内《2023版CSCO肾癌诊疗指南》将其作为II级推荐。而IMmotion010研究[8]、Checkmate-914研究[10]和PROSPER[11]均为阴性结果。鉴于这些基于同一类药物、大致相同人群但不同研究结果的研究，对于肾癌术后辅助治疗的人群选择亟需更加精准化，因此，基于这些前瞻性临床研究进行生物标志物研究，对高复发风险肾癌患者进行进一步区分则显得非常重要。
在本研究中，研究者研究发现血清KIM-1在术后复发的患者中升高，高基线血清KIM-1水平与较短的DFS相关，但相比安慰剂更能从atezo治疗中获益，而低基线血清KIM-1水平的患者手术后复发风险更低，并且不能从术后辅助atezo治疗中获益，更具价值的是，无论是KIM-1基线水平如何，术后对比基线水平，KIM-1升高超过30%与更短的DFS相关。因此，血清KIM-1可作为潜在的生物标志物，指导高复发风险肾癌术后辅助治疗用药，也可以作为术后动态监测肾癌复发的指标。但是，尽管本研究依托于前瞻性临床研究，但依然是回顾性的分析。基于生物标志物或预后模型预测肾癌术后复发、指导术后辅助治疗一直是泌尿外科医生关注的热点，相关研究层出不穷，但仍是水月镜花，离临床甚远。因此，KIM-1在肾癌术后辅助治疗的作用仍然需要进一步研究。
总而言之，高复发风险肾癌术后复发率较高，需要积极防治。免疫检查点抑制剂术后辅助治疗为这类人群带来了曙光，但需要更精准的筛选术后辅助治疗的目标人群，KIM-1是一个值得进一步探索的潜在靶标。
周芳坚教授—中山大学肿瘤防治中心
精准预测高复发风险肾癌患者术后复发并进行有针对性的辅助治疗，是当今肾癌领域中的研究热点。IMmotion010研究虽然未发现atezo辅助治疗能改善无疾病生存，但回顾性分析发现血清标志物KIM-1与患者预后相关，高基线KIM-1患者DFS差，但高基线KIM-1患者接受atezo辅助治疗后DFS比安慰剂组好，并发现治疗4个周期后如KIM-1水平较基线升高30%则患者DFS差。这一结果，对高危复发风险肾癌术后应用免疫制剂辅助治疗的临床研究中患者筛选或分层有重要作用，也可及早发现治疗无效的患者而及时终止治疗。彭博士对本研究解读全面而深入，介绍了目前临床治疗高复发风险肾癌所面临的问题，展示了本研究的亮点与局限性，逻辑清晰，依据充分，体现了他对肾癌术后辅助治疗的深入理解和思考。
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