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【35under35】黄陕州博士：“癌王”新克星？抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体（IBI3839）在晚期胰腺癌取得阶段性成果

06月08日

作者：黄陕州

医院：广东省人民医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

黄陕州

主治医师

广东省人民医院普通外科/胰腺中心（胰腺外科）主治医师
医学博士，毕业于中山大学
广东省器官医学与技术学会胰腺数字医学与微创技术专委会常务委员；
广东省抗癌协会胰腺癌青年委员会委员；
广东省健康管理学会胰腺疾病专业委员会委员；
广东省医学会肝胆胰外科学分会术中辅助诊断学组秘书；
世界内镜医师协会肝胆胃肠微创外科联盟理事；
广东省医师协会毕业后医学教育工作委员会；
IHPBA协会成员。
熟练掌握胆道疾病、胆囊结石等良恶性疾病，肝脏、胰腺良恶性胂瘤等的外科诊治。
主持国家自然科学基金1项，省市级基金4项。至今以第一作者和通讯作者（含共同）发表SCI论文近30篇，包括Nature Communications等。获省级人才项目一项（2024年广州市“青年科技人才托举工程”项目）。
曾获2021年华南国际胰腺微创高峰论坛-辩论赛优秀辩手；2019中国器官移植大会研究生Risingstar；
ATW 2018-Travel Grant等。

ASCO2024解读文献

Abstract 4011

Safety and efficacy of IBI389, an anti-CLDN18.2/CD3 bispecific antibody, in patients with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: Preliminary results from a phase 1 study

IBI389（抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体）在晚期胰腺导管腺癌患者中安全性和疗效研究--I期临床研究的初步结果

摘要

背景

CLDN18.2在多种实体瘤中表达。在约60%的胰腺导管腺癌（PDAC）患者中CLDN18.2表达阳性，这表明它具有作为抗肿瘤治疗新靶点的潜力。IBI389 是一种抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合物中的CD3分子和肿瘤细胞膜上的CLDN18.2抗原，诱导免疫突触的形成。本摘要报告了I期临床研究NCT05164458的初步结果，以评估IBI389在PDAC患者中的安全性和疗效。

方法

本研究纳入局部晚期、难治性或转移性且CLDN18.2阳性的PDAC患者，这些患者对标准治疗失败或无法耐受。IBI389单药治疗在两个阶段的剂量递增和剂量扩展中静脉注射6个剂量水平（5-600 mg/kg，每3周或每2周一次）。在剂量水平≥30 mg/kg时，采用3至10 mg/kg的初始剂量递增策略。主要研究终点是安全性，次要研究终点是疗效，由研究者根据RECIST v1.1标准评估，包括客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。

结果

截至2024年1月9日，共有64名CLDN18.2阳性PDAC患者入组（男性：64.1%，女性：35.9%；中位年龄：60.0岁；IV期：84.4%）。所有患者均接受过既往治疗，中位治疗线数为2（范围：1至5）。62名患者（96.9%）出现了与治疗相关的不良事件，其中35名患者（54.7%）出现了≥3级不良事件。最常见的≥3级不良事件（≥5%）为γ-谷氨酰转移酶升高（20.3%）、淋巴细胞减少（9.4%）和恶心（7.8%）。33名患者（51.6%）出现了与细胞因子释放综合征（CRS）相关的不良事件，但无≥3级CRS发生。导致剂量中断和治疗终止的不良事件分别发生在24个（37.5%）和3个（4.7%）患者中。在CLDN18.2表达≥10%（免疫组织化学2+/3+）的患者中，观察到了IBI389的初步疗效（剂量为600 mg/kg）。截至2024年1月31日，有23名患者可评估疗效，其中7名患者达到部分缓解（PR），9名患者疾病稳定（SD）。客观缓解率（ORR）为30.4%（95% CI: 13.2-52.9），疾病控制率（DCR）为69.6%（95% CI: 47.1-86.8）。本研究尚未达到缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）的中位数。

结论

IBI389在晚期PDAC患者中显示出可控的安全性特征。在CLDN18.2表达相对较低的患者中均体现出显著初步疗效。

解读

胰腺癌因其隐匿的发病特点，被称为“癌中之王”。数据显示，2020年全球新发胰腺癌病例逾49万例，死亡病例逾46万例，预计到2030年将成为美国第二大癌症死亡原因。中国占全球新发病例的25%。预后不佳的原因之一是90%的患者在癌症扩散到胰腺之外后才被诊断，超过50%的患者已出现全身转移。由于胰腺癌高度纤维化和免疫抑制微环境形成等特征，对化疗和免疫治疗等普遍不敏感，治疗效果仍不理想。目前，一线治疗的标准方案是FOLFIRONOX或吉西他滨加白蛋白结合紫杉醇。迄今为止，其他组合尚未显示出比这些治疗更显著的生存优势和/或导致治疗限制性毒性。然而，目前对胰腺癌发展、进展和转移的分子和肿瘤微环境变化的研究正在揭示某些患者亚群中独特的可靶向途径，如BRCA1/BRCA2突变、KRAS突变、ARID1A突变等。

CLDN18.2属于CLDNs家族，是紧密连接中的重要跨膜蛋白家族成员。虽然在正常组织中的表达高度受限，但在多种原发性恶性肿瘤中往往异常高表达。最初，其被发现持续、稳定地高表达于多种胃癌组织，但随后研究表明，其在乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌以及非小细胞肺癌等多种原发恶性肿瘤中也异常激活和过度表达，尤其在消化系统恶性肿瘤中，如胃癌（70%）、胰腺癌（50%）、食管癌（30%）等。据不完全统计，目前在研的CLDN18.2相关治疗约有百余种，研究种类主要包括ADC（抗体依赖性细胞毒性）、CAR-T、双抗和单抗。IBI389是一种抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合物中的CD3分子和肿瘤细胞膜上的CLDN18.2抗原来诱导免疫突触形成。IBI343是一款重组人源靶向CLDN18.2的ADC，与表达CLDN18.2的肿瘤细胞结合后，CLDN18.2依赖性内化并释放毒素药物引起DNA损伤，导致肿瘤细胞凋亡。游离毒素药物也可通过质膜扩散杀死相邻的肿瘤细胞，因此IBI343具有“旁观者效应”。I期研究显示，IBI343具有可控的安全性和令人鼓舞的疗效；2024年5月，IBI343被NMPA纳入突破性治疗药物（BTD）品种名单，用于至少接受过两种系统性治疗的CLDN18.2表达阳性的晚期胃/胃食管交界处腺癌。

Abstract 4011汇报的CLDN18.2/CD3双特异性抗体（IBI389）在进展期胰腺癌中的安全性和疗效评估的Ⅰ期临床研究，截至2024年1月9日已在全国招募了64例CLDN18.2阳性表达的进展期胰腺癌患者。研究明确Claudin18.2/CD3双特异性抗体通过特异性招募T细胞到肿瘤局部形成免疫突触发挥杀伤功能，并充分评估了其在晚期胰腺癌患者中的安全性和有效性。CLDN18.2在60%的PDAC患者中呈阳性表达，显示出其作为抗肿瘤治疗靶点的潜力。IBI389在CLDN18.2表达较高（≥10%）的患者中表现出显著的初步疗效，客观缓解率（ORR）为30.4%，疾病控制率（DCR）为69.6%。尽管96.9%的患者出现了与治疗相关的不良事件，但大多数事件是可管理的，仅54.7%的患者出现了≥3级不良事件。无≥3级细胞因子释放综合征（CRS）发生，这表明IBI389的安全性是可控的。初步结果显示该双抗的安全性可控，并展现出一定的治疗效果，取得了阶段性成果，后续将开展进一步观察和研究。该研究不仅为临床实践提供了宝贵的科学依据，也为癌症患者带来了更多治疗的希望和可能。

指导老师点评

侯宝华教授—广东省人民医院

胰腺癌发病率逐年升高，预后极差，是重要的疾病负担。Abstract 4011汇报的研究结果显示CLDN18/CD3双特异性抗体（IBI389）在进展期胰腺癌的治疗非常有前景，这对于治疗晚期PDAC是一个积极的信号，特别是在标准疗法失败的情况下。该研究为IBI389作为一种新型治疗PDAC的药物提供了初步证据，显示出一定的疗效和可控的安全性。然而，需要更多大规模、长期的研究来验证这些初步结果，并进一步优化治疗方案（剂量递增策略和不同剂量水平的影响）。总体而言，这是一个令人鼓舞的起点，但距离成为一种常规治疗手段还有一段路要走。黄陕州博士对Abstract 4011进行了详细解读，关于IBI343等研究进行细致而全面的探索，展现出他对胰腺癌治疗的深入思考，逻辑清晰，条理清楚，具有较高的科学价值。

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责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长