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【35under35】徐焕基博士：披荆斩棘：CLDN 18.2引领晚期胰腺癌靶点新希望

06月08日

作者：徐焕基

医院：四川大学华西医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

徐焕基

肿瘤学博士，博士后，副教授，硕士生导师

四川大学华西医院，腹部肿瘤病房，副教授
肿瘤学博士，博士后，硕士生导师，国家博士后创新人才支持计划获得者。
主要从事致癌信号的关键分子调控网络及其靶向治疗研究。近年来以第一作者/通讯在
Cell Death Differ，Trends Mol Med，Free Radic Biol Med、BBA-Rev Cancer 等国际知名
期刊发表 SCI 文章十余篇，其中高被引论文 2 篇，IF 10 以上 6 篇。主持国家自然科学
基金青年项目、四川省科技厅重点研发项目等纵向课题 6 项，总经费 100 余万

ASCO2024解读文献

Abstract 4011

Safety and efficacy of IBI389, an anti-CLDN18.2/CD3 bispecific antibody, in patients with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: Preliminary results from a phase 1 study

抗CLDN18.2 /CD3双特异性抗体IBI389在晚期胰腺导管腺癌患者中的安全性和有效性：一项I期研究的初步结果

摘要

背景

CLDN18.2在多种实体肿瘤中均有表达。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，近60%的患者显示有CLDN18.2阳性表达，这提示CLDN18.2有可能成为治疗PDAC的新靶点。IBI389是一种抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合物中的CD3分子和肿瘤细胞膜上的CLDN18.2抗原，诱导免疫突触的形成。本研究报告了一项评估IBI389在PDAC患者中安全性和有效性的I期研究的初步结果。

方法

本研究纳入了标准治疗失败或不耐受的局部晚期、难治性或转移性的CLDN18.2阳性PDAC患者。在剂量递增和剂量扩展两阶段，入组患者将分别接受6个剂量水平（5~600 μg/kg，每3周或每2周）的IBI389单药静脉输注治疗。在IBI389剂量水平≥30 μg/kg时，采用3~10 μg/kg为起始的剂量递增策略。主要研究终点是安全性，次要研究终点是由研究者根据RECIST v1.1标准评估的疗效，包括客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。

结果

截至2024年1月9日，共入组64例CLDN18.2阳性PDAC患者，其中男性41例（64.1%），女性23例（35.9%），中位年龄为60.0岁，IV期患者共54例（84.4%）。所有患者既往均接受过至少一线的系统治疗（最多为五线），中位治疗线数为二线。62例（96.9%）患者发生了治疗相关不良事件（TRAEs），其中35例（54.7%）患者发生了3级及以上（≥3）TRAEs。最常见（发生率≥5%）的≥3级TRAEs包括γ-谷氨酰转移酶升高（20.3%）、淋巴细胞计数减少（9.4%）和恶心（7.8%）。33例（51.6%）患者发生细胞因子释放综合征（CRS）相关不良事件，未发生≥3级CRS。分别有24例（37.5%）和3例（4.7%）患者因TEAEs导致剂量中断和治疗中止。在CLDN18.2表达≥10%（免疫组化2+/3+）的600 μg/kg剂量组患者中观察到IBI389的初步疗效。截至2024年1月31日，共有23例患者疗效可评估，其中7例患者部分缓解（PR ），9例患者疾病稳定（SD）。ORR为30.4%（95%CI：13.2 ~ 52.9）， DCR为69.6%（95%CI：47.1 ~ 86.8）。中位缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）尚未达到。

结论

IBI389在晚期PDAC患者中显示出可控的安全性，并观察到初步疗效，包括在CLDN18.2表达相对较低的患者中。

解读

胰腺癌作为最凶险、最致命的恶性肿瘤之一，其临床治疗近年来一直没有突破性的进展。在免疫与靶向治疗如火如荼的当下，晚期胰腺癌一线标准治疗却仍停留在化疗时代，ORR仅有23%（AG方案）和31.6%（FOLFIRINOX方案），中位OS不足1年，治疗方案及疗效均十分有限，亟待开发新靶点和新疗法为患者提供新的治疗选择。

Claudins家族（CLDN）是一类存在于上皮细胞和内皮细胞紧密连接中的整合素膜蛋白，是构成紧密连接最关键的蛋白之一，参与调节屏障结构的渗透性。CLDN18.2是一种胃黏膜上皮特异性表达的紧密连接蛋白，但在多种肿瘤（胃癌、胰腺癌等）中呈现过表达。在胃正常上皮组织中，由于细胞间紧密粘连，CLDN18.2的表位通常被隐藏于紧密连接复合体中。而在恶性肿瘤中，由于细胞极性和紧密连接的破坏，肿瘤细胞CLDN18.2表位得以暴露，使得抗体药物可相对轻易地与其结合。这种肿瘤细胞限制性表达和表位暴露的特征使得CLDN18.2成为抗肿瘤治疗的理想靶点。

Zolbetuximab是全球首个且唯一获批上市的CLDN18.2单克隆单抗，用于治疗CLDN18.2阳性的不可切除、晚期或复发性胃癌。临床前研究表明其通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），诱导肿瘤细胞凋亡和增殖抑制。在II期FAST、ILUSTRO研究，及III期SPOTLIGHT和GLOW临床研究中，Zolbetuximab联合化疗一线治疗CLDN18.2阳性胃癌患者均展现出显著的疗效和安全性。优异的临床数据也促成了CLDN18.2靶向药物的开发热潮，目前全球范围内有超过40个靶向CLDN18.2的药物处于临床开发阶段。

CLDN18.2除了在胃癌中具有较高比例的阳性表达（约60%至80%），在胰腺癌中也有约50%至70%的阳性表达。作为一线治疗始终没有免疫和靶向适应症批准的实体瘤，胰腺癌患者临床治疗需求巨大。而以CLDN18.2为靶点的各类新药也争相在胰腺癌中开展临床研究，包括单克隆抗体、ADC、双特异性抗体及CAR-T类药物，几乎涵盖生物大分子药物开发的所有类型，治疗期许异常火热。在一众CLDN18.2药物中，单克隆抗体Zolbetuximab联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨（GA方案）一线治疗CLDN18.2阳性转移性胰腺癌已于2022年率先进入II期临床研究，目前研究数据还未公布。尽管CLDN18.2单克隆抗体在胰腺癌治疗中前进了一小步，但其他类型的CLDN18.2药物（ADC、双特异性抗体及CAR-T类药物）凭借其各自的技术优势也有望弯道超车。

IBI389作为CLDN18.2/CD3双特异性抗体，可通过结合CD3将T细胞重定位至CLDN18.2阳性肿瘤细胞周围，促进T细胞浸润和肿瘤免疫应答，具有高选择性杀伤CLDN18.2阳性肿瘤细胞的作用。本研究中，IBI389（600 μg/kg）在CLDN18.2表达为10%（免疫组化2+/3+）的PDAC患者中观察到初步疗效，ORR为30.4%，DCR为69.6%，安全性可控，中位缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）均未达到。相较于Zolbetuximab Ⅲ期临床研究仅纳入CLDN18.2高表达（≥75%肿瘤细胞显示中至强染色强度）患者，本研究无疑将更多中低表达的CLDN18.2阳性（≥10%肿瘤细胞）患者纳入。由于病例数较少，研究并未公布IBI389是否类似Zolbetuximab可在CLDN18.2高表达亚组展现出更显著的疗效。对于胰腺癌后线治疗（平均为三线）来说，ORR 30%的疗效已足够引人注目，但另一方面，在I期研究阶段，这一数据也并不是十分惊艳。考虑到胰腺癌本身固有的免疫抑制特性，以T细胞激活为手段的IBI389如何进行联合治疗以更有效打破胰腺癌免疫耐受值得进一步探索。

本次ASCO年会上，除了IBI389双特异性抗体外，还有多个以CLDN18.2为靶点的药物公布了胰腺癌治疗的初步数据。IBI343作为CLDN18.2 ADC类药物，在25例可评估疗效患者中，7例患者（5例胰腺癌和2例胆管癌）为PR，ORR为28.0%，DCR为80.0%。在6 mg/kg CLDN18.2表达为60% （1+/2+/3+）的10例PDAC可评估亚组中，ORR为40%（Abstract 3037）。FG-M108是类似Zolbetuximab的CLDN18.2单克隆抗体，在联合GA方案一线治疗CLDN18.2阳性转移性胰腺癌的14例患者中，7例患者出现PR，ORR达50%（Abstract 4142）。此外，CAR-T药物CT041（Abstract 2501）、4-1BB双特异性抗体PM1032（Abstract 2662）、ADC药物CMG901（Abstract TPS3163）等各类CLDN18.2新药也均在临床开发阶段将CLDN18.2阳性胰腺癌患者纳入研究。

随着各类CLDN18.2新药研究的逐步推进，CLDN18.2这一靶点在胰腺癌治疗领域必将风起云涌，也期望CLDN18.2新药能披荆斩棘，打破胰腺癌治疗现有困境，为患者带来新的希望。

指导老师点评

曹丹教授—四川大学华西医院

胰腺癌由于早期无症状和解剖位置复杂等因素，初诊分期晚，术后复发转移率高，是最致命的恶性肿瘤之一。但在过去十几年中，胰腺癌的临床治疗一直没有出现突破性进展，5年生存率仅从2000年5.26%提升至2020年10%左右。目前转移性胰腺癌一线标准治疗仍为化疗，客观有效率十分有限，中位OS不足1年。且国内外既往开展的多项针对转移性胰腺癌一线治疗的III期临床试验均宣告失败，即便作为当前肿瘤治疗最热门、发展最迅速的免疫治疗，也始终未在胰腺癌治疗中获得积极结果，致使转移性胰腺癌存在巨大未满足的临床需求。
CLDN18.2作为一种肿瘤特异性标志物，是近年来消化道肿瘤新兴的靶点。目前全球范围内，以CLDN18.2为靶点的新药将近百种，进入临床开发阶段的新药已超过40余种，是新药研发领域的热点。徐焕基博士针对上述研究摘要的解读十分全面，不仅对CLDN18.2靶点优势及新药发展进行了概述，也对本研究中IBI389双特异性抗体治疗晚期胰腺癌的疗效进行了总结和探讨。本研究中，IBI389在CLDN18.2阳性（≥10%肿瘤细胞）胰腺癌患者中的总体ORR并不十分突出，期待随着后续临床研究纳入更多患者后，IBI389能在CLDN18.2高表达或其他分子标志物的亚组分析中取得更好的疗效数据。此外，由于胰腺癌固有的免疫抑制特性，如何通过联合治疗逆转胰腺癌免疫抑制性微环境（如靶向CD47）以更好地发挥IBI389激活肿瘤免疫应答的作用也是接下来可探索的研究方向。最后，徐焕基博士还对本次ASCO年会上其他CLDN18.2新药在胰腺癌中的应用进行了梳理，体现了其对CLDN18.2这一靶点在胰腺癌领域未来发展趋势的深刻理解和展望。

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参考文献

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长