吉林大学第二医院，放疗科主治医师，医学博士，化学博士后。
本科毕业于吉林大学放射医学专业，研究方向为低剂量电离辐射的生物学效应。硕博连读毕业于吉林大学肿瘤学专业，师从王铁君教授。博士阶段受吉林大学资助至罗格斯大学、国家留学基金委资助至美国德州大学MD安德森肿瘤中心，进行肿瘤-免疫学联合培养。于毕业后从事放射肿瘤临床工作同时继续开展博士后阶段学习，师从化学家冯守华院士。
近年来以第一作者/通讯作者发表十余篇SCI文章，并多次在CSTRO等会议中进行口头汇报。近三年来以一作/通讯（共同）作者身份在Advanced Healthcare Materials，IF：10，二区TOP；Free Radical Biology and Medicine，IF:7.376，二区TOP； Pharmaceutics，IF：5.6，二区； Molecules，IF:4.6，二区TOP发表多篇文章，累计影响因子44.203。参与完成国家重点研发计划“十四五”青年科学家项目“肺癌诊疗效果分子评价仪的研制与应用”，并入选2022-2023年“吉林省青年人才托举工程”，现主持省级课题四项。曾获中国医师协会2021年度中国肿瘤多学科诊疗大赛前八强。
ASCO2024解读文献
Abstract 5514
Nimotuzumab plus concurrent chemoradiotherapy for locally advanced cervical squamous cell carcinoma: The randomized, phase 3 CC3 study
尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈鳞癌：CC3随机3期研究
摘要
背景
宫颈癌是女性第四大常见恶性肿瘤，其5年总生存率为24%-76.1%。目前，靶向药物联合同步放化疗（CCRT）治疗局部晚期宫颈癌（LACC）的研究较少，生存结果不尽如人意。本项CC3研究是EGFR联合CCRT治疗晚期宫颈癌的首个随机、对照、多中心3期临床实验，旨在评估尼妥珠单抗（人源化EGFR）联合CCRT治疗LACC的疗效和安全性。（临床实验编号：NCT04678791）
方法
所有局部晚期宫颈鳞状细胞癌患者随机（1：1）分为尼妥珠单抗（400mg/次，静脉注射，每周一次，持续6周）联合CCRT（顺铂：40mg/m2，每周一次，持续6周；IMRT/VMAT：45-50.4 Gy/25-28f；高剂量率近距离放射治疗：30-40 Gy，8周内）或单独行CCRT两种方案。主要终点是符合RECIST v1.1标准的3年无进展生存期（PFS）。次要终点是符合RECIST v1.1的3年总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）和符合CTCAE v5.0的安全性。
结果
本研究共入组286名患者，其中142名患者纳入Nimo组（尼妥珠单抗联合CCRT），144名患者纳入CCRT组（单独行CCRT），两组患者之间基线特征均衡。其中Nimo组较CCRT组相比其1年PFS率较长（96.1% vs. 92.1%, P=0.506）。两组间的风险比无显著差异（HR=0.76,95% CI：0.33-1.72，P=0.507），本研究尚未达到3年PFS和3年OS。此外，Nimo组共有62例（43.99%）患者达到部分缓解（PR），57例（40.14%）患者达到完全缓解（CR），而CCRT组分别有50例（34.72%）达到PR和57例（39.58%）达到CR。两组的ORR分别为83.80%和74.31%（P=0.049）。安全性研究显示，最常见的不良反应(AEs)等级为1-2级。本研究后续工作仍在进行中。
结论
尼妥珠单抗联合CCRT在治疗LACC患者时显著改善了ORR，PFS呈延长趋势，且安全性良好。临床试验信息：NCT04678791。
解读
宫颈癌是我国常见女性生殖系统恶性肿瘤，虽然HPV疫苗的接种有效降低了宫颈癌的新发人数，但总体上宫颈癌与其他类型恶性肿瘤一致，具有年轻化发展趋势[1]。针对于早期宫颈癌患者，手术治疗可以有效控制宫颈癌的发展，然而近32%患者在初诊时已发展到局部晚期（LACC）。在过去的二十年中，同步放化疗作为局部晚期宫颈癌标准治疗模式，将5年OS率提高至67%，然而仍然有29%~38%的患者出现治疗后的复发，提升LACC治疗疗效仍需进一步探索[2]。
念过往“成如容易却艰辛”
同步放化疗（CCRT）已成为LACC的治疗基石，那么如何再度提升整体治疗效果，研究者们进行了不断地尝试。近年的III期GCIG INTERLACE实验结果显示，在IB1+淋巴结阳性-IVA期宫颈鳞癌、腺癌、鳞腺癌患者诱导化疗后行CCRT与单独行CCRT相比，5年PFS率提高了9%（诱导化疗+CCRT组和单独CCRT组的5年PFS率分别为73% vs 64%）。5年OS率提高了8%（80% vs 72%）。INTERLACE的结果提示我们，诱导化疗+CCRT可以显著改善LACC的PFS和OS，不过该实验不良反应（AEs）中3-4级血液毒性为30%（诱导化疗+CCRT）vs 13%（CCRT），IIB期以上患者仅为约1/3，且不包含淋巴结位于腹主动脉分叉之上的患者[3]。在真实的临床治疗中，腹膜后淋巴结转移、大肿瘤（≥4cm）以及难治病理类型如胃肠型等，均在LACC治疗中预后较差，针对以上情况尚缺乏针对性分析，此外对于不同的分层因素仍需细致讨论其获益差异。
随着免疫治疗的发展和应用，CCRT联合免疫治疗将LACC的治疗推进至新局面。国际多中心、III期RCT研究Keynote-A18的2024年更新结果显示，对于高危LACC患者，帕博利珠单抗联合CCRT能够带来PFS和OS的获益。但免疫治疗的长期应用可能出现一定AEs，在临床治疗中需要谨慎应用，与此同时Keynote-A18尚需进一步随访，我们期待更多的数据和结果。
此外，在临床中对于化疗不耐受或年老患者，诱导化疗或同步放化疗存在治疗应用的局限性，我们也不得不另外探索更多协同治疗方式。以上实验结果和临床治疗反馈在提供LACC治疗新选择的同样也引人思考，LACC的治疗仍需继续探索前行。
看今朝“东风浩荡气象新”
研究显示，85%以上宫颈癌患者存在表皮生长因子受体（EGFR）表达，在宫颈癌患者中EGFR高表达显示出更低的DFS和更高的复发可能性[4]。尼妥珠单抗为人源化抗EGFR单克隆抗体，其能靶向结合肿瘤细胞表面EGFR，抑制EGFR的级联效应及下游信号通路的激活，阻滞细胞周期、促进细胞凋亡[5]。尼妥珠单抗在头颈部肿瘤中已应用多年，在宫颈癌的治疗领域也积累了较多的疗效和安全性证据。既往研究显示，尼妥珠单抗联合CCRT治疗LACC有效性良好，一项尼妥珠单抗联合CCRT治疗LACC随机对照研究中，共53例LACC患者（IIB-IIIB）入组，尼妥珠单抗+CCRT组（尼妥珠单抗200mg/周，共6周期+紫杉醇135mg/m2 顺铂50-60mg/m2+外照射及近距离放射治疗）与CCRT组（紫杉醇135mg/m2 顺铂50-60mg/m2+外照射及近距离放射治疗）相比，尼妥珠单抗+CCRT组CR率明显优于CCRT组（78.3%VS. 50%，P=0.035）；ORR尼妥珠单抗+CCRT组为87%，CCRT组为 73.3%；两组中位PFS差异有统计学意义（P=0.037）；3年OS率77% VS. 60%，P=0.158；5年OS率 63.6% VS. 36.1% (χ2=3.483, P=0.062)。此外，尼妥珠单抗的加入，安全可耐受，3～4级的毒性反应包括白细胞减少（P＝0.025）和血红蛋白（P＝0.026）降低[6]。
在本项王俊杰教授牵头的CC3实验中同样显现出阳性的实验结果，值得一提的是本研究具有更多病例数，从统计学方面增加了实验结果的可靠性，不过本研究尚需进一步的随访和RCT研究进行佐证。无独有偶，在本次ASCO会议中报道同一团队的另一CC5实验——尼妥珠单抗联合放疗治疗老年局部晚期宫颈鳞状细胞癌（LACSCC）:一项前瞻性、多中心、开放标签、单臂试验结果同样表现优异。该研究纳入65周岁以上IB3-IVA期初治LACSCC患者119例，患者不耐受化疗或拒绝化疗，研究采用6周期尼妥珠单抗单药200mg周疗，联合体外照射+近距离后装照射，1年OS率: 96.03%（95% CI: 89.75-98.50），2年OS率: 90.21%（95% CI: 78.98-95.60）；1年DFS率: 85.71%,（95% CI: 76.98-91.31），2年DFS率: 78.31%,（95% CI: 66.67-86.29）。ORR为89.92%，CRR为52.94%，DCR为93.28%。最常见的3-5级AEs主要包括白细胞减少（3.36%），贫血（2.52%），和中性粒细胞减少（1.68%），该研究无严重的AEs和死亡事件发生。结果提示，在老年LACSCC患者中，放疗联合尼妥珠单抗显示出较好的疗效，并且安全性良好，毒副作用可控。尼妥珠单抗联合放疗可能是局晚期老年化疗不耐受宫颈癌患者一种新的治疗选择。
CC3和CC5研究的近期疗效同既往研究对比来看，CC3研究实验组（即CCRT+尼妥珠单抗组）ORR为86.39%，不劣于CALLA研究（国际多中心、3期RCT研究：度伐利尤单抗+CCRT）和KEYNOTE A18研究的ORR 82.6%和79.3%。CC5研究入组的患者均为老年化疗不耐受的患者，仍然有87.7%的ORR率（图1）。
图1 既往研究的疗效对比
值得关注的是，在坚持有效性和安全性二者并重原则基础上，对于标准治疗基础上新加药物的模式可能会改善疗效，但是在治疗过程中，一些作用机制不同，作用靶点不同的药物叠加使用，可能会增加药物毒性，所以人群的分层研究和剂量的调整也同样需要仔细斟酌。在CC3实验中虽然采用了较高剂量——400mg/次，但仍然保持可耐受的AEs，我们期待未来本项实验进一步对长期生存数据整理，同时对AEs、获益人群及剂量的控制进行进一步讨论，为临床LACC患者选择尼妥珠单抗提供更有力的证据。
往前路“追风逐浪沐光行”
近年来，基于CCRT的方案调整，给LACC患者带来了更多的生存获益，新的治疗方案在以润物细无声的方式悄然改变LACC的治疗现状。除了针对EGFR靶点，也有层出不穷的针对不同靶点的药物逐渐崭露头角，如晚期宫颈癌抗体偶联(ADC)药物Tivdak （Tisotumab Vedotin-tftv）获FDA批准上市；靶向HER2的ADC药物德曲妥珠单抗获得FDA的批准用于HER2实体瘤，在宫颈癌治疗中也有相应的推荐；靶向Trop-2的ADC药物戈沙妥珠单抗在中国复发/转移性宫颈癌患者中的II期研究的中期结果，ORR为50%。此外，在免疫治疗的蓝海中，也在针对性的对不同分层、不同病期LACC患者有了新的进展。在复发转移性宫颈癌全身系统治疗方面，N Engl J Med的3期EPOWER-Cervical 1临床研究结果显示在总人群中，相较于单药化疗，西米普利单抗的OS和PFS显著增高，也奠定了NCCN指南新增了西米普利单抗作为首选二线/后线治疗且不限于PD-L1表达阳性患者的依据；更有PD-L1抑制剂索卡佐利获得NMPA的批准，用于治疗复发性或转移性宫颈癌；双免疫检查点抑制剂卡度尼利单抗（PD-1/CTLA4）在宫颈癌二线单面应用中疗效显著。这些新靶向药物的研发将为LACC患者提供更多更优的治疗选择，同时也带给我们更多的思考，多靶点药物能否成为未来LACC治疗的趋势？同步放化疗作为基石治疗的地位可否被撼动？我们期待更多治疗新思路为LACC患者描绘出更加丰富多彩的生命图景。
王铁君教授—吉林大学第二医院
于多医生对这篇由王俊杰教授发起的CC3研究进行深刻解读，我们的团队是该项多中心研究中的一环。于多从既有的治疗模式，到目前的治疗进展以及未来仍需探索的治疗前景进行了分析和展望，角度独到、细致。每一个新的研究观点都需要时间和实践去检验，我们也希望在长期的随访中获得更多惊喜。希望于多在本次比赛中能够不断提升自己，展示新生代肿瘤医生的风采。
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[1] Voelker R A. Cervical Cancer Screening[J]. JAMA, 2023,330(20):2030.
[2] Varlotto J M, Cardarelli G A. Editorial: Recent advances in cervical cancer radiotherapy[J]. Front Oncol, 2023,13:1144797.
[3] McCormack M, Gallardo Rincón D, Eminowicz G, et al. LBA8 A randomised phase III trial of induction chemotherapy followed by chemoradiation compared with chemoradiation alone in locally advanced cervical cancer: The GCIG INTERLACE trial. Annals of Oncology 2023;34: S1276.
[4] Burmeister C A, Khan S F, Schafer G, et al. Cervical cancer therapies: Current challenges and future perspectives[J]. Tumour Virus Res, 2022,13:200238.
[5] Nagy V M, Buiga R, Brie I, et al. Expression of VEGF, VEGFR, EGFR, COX-2 and MVD in cervical carcinoma, in relation with the response to radio-chemotherapy[J]. Rom J Morphol Embryol, 2011,52(1):53-59.
[6] Chen W, Li T, Wang J, et al. Clinical study of nimotuzumab combined with concurrent radiochemotherapy for treatment of locally advanced cervical cancer[J]. Cancer Manag Res, 2019,11:8157-8165.
苏公网安备32059002004080号
