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【35under35】张钰洁博士：柳暗花明:尼妥珠单抗联合CCRT为局晚期宫颈鳞癌患者带来新希望

06月08日

作者：张钰洁

医院：华中科技大学同济医学院附属同济医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

张钰洁

医师、博士

华中科技大学同济医学院附属同济医院, 肿瘤科, 医师
国家自然科学基金委员会, 面上项目, 82172825, c-Fos通过调控BIM的转录参与放疗延缓EGFR-TKI获得性耐药, 2022-01-01 至 2025-12-31, 55万元, 在研, 参与
以第一作者/共同第一作者发表SCI 5篇，累计IF 51
ASCO2022、2022中国肿瘤学大会会议报告

ASCO2024解读文献

Abstract 5514

Nimotuzumab plus concurrent chemoradiotherapy for locally advanced cervical squamous cell carcinoma: The randomized, phase 3 CC3 study

随机、III期CC3研究：尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈鳞状细胞癌患者

摘要

背景

宫颈癌是女性第四常见的恶性肿瘤，5年总生存率约为24%-76.1%。目前，针对局部晚期宫颈癌（LACC）的靶向药物联合同步放化疗（CCRT）的研究较少，且生存结果并不令人满意。CC3研究（NCT04678791）是首个探索EGFR靶向药物联合CCRT治疗晚期宫颈癌的随机、对照、多中心III期临床研究，旨在评估尼妥珠单抗（人源化EGFR）联合CCRT治疗局部晚期宫颈癌患者的疗效和安全性。

方法

纳入研究的局部晚期宫颈鳞状细胞癌患者随机（1:1）分组，一组接受尼妥珠单抗（400mg，每周静滴共6周）联合CCRT（顺铂：40 mg/m2，每周一次共6周；IMRT/VMAT：45-50.4 Gy/25-28次；高剂量率近距离放疗：30-40 Gy，8周内完成）；另一组仅接受CCRT。研究的主要终点为3年PFS率；次要终点包括3年OS、ORR、CR率（参照 RECIST v1.1）以及安全性（参照CTCAE v5.0）。

结果

研究共有286名患者入组。尼妥珠单抗组（联合治疗组）有142名患者，CCRT组有144名患者。两组的基线特征均衡。

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尼妥珠单抗组的1年PFS率高于CCRT组（96.1% vs. 92.1%，P=0.506）。两组间的风险比无显著差异（HR=0.76，95% CI: 0.33-1.72，P=0.507），3年PFS率和3年OS率尚未达到。尼妥珠单抗组有62名（43.99%）患者达PR，57名（40.14%）患者达到CR，CCRT组分别为50名（34.72%）患者达PR，57名（39.58%）患者达CR。ORR率分别为83.80% vs. 74.31%（P=0.049）。最常见的不良事件（AEs）为1-2级，符合先前的报道。目前随访仍在进行。

结论

尼妥珠单抗联合CCRT显著提高了局部晚期宫颈癌患者的ORR，PFS观察到了获益趋势且具有良好的安全性。

解读

一、CC3研究的研究背景是什么？

局部晚期宫颈癌在2018版国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）指南中定义为IB3~IVA期，标准治疗首选CCRT，该治疗方案近30余年没有改变。由于放化疗抵抗等因素存在，临床疗效受限，患者5年生存率为40%~70%，如何进一步提高局部晚期宫颈癌的治疗效果，极具临床价值。

宫颈癌的发生普遍与人乳头瘤病毒(HPV)感染相关^[1]，且宫颈癌的发展与E6蛋白有关，这是一种由HPV介导并激活c-Jun氨基端激酶和表皮生长因子受体(EGFR)信号传导的肿瘤蛋白^[2]。HPV感染与EGFR信号级联上调之间存在较大的相关性，因此EGFR通常被作为靶点并使用酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体来治疗宫颈癌。尼妥珠单抗^[3]是一种以EGFR为靶点的人源化单克隆抗体，可以靶向结合肿瘤细胞表面 EGFR，抑制 EGFR 的级联效应及下游信号通路的激活，阻滞细胞周期、促进细胞凋亡；同时，作为 IgG1 单克隆抗体，尼妥珠单抗能够诱导体液和细胞免疫，介导ADCC/CDC效应、导致EGFR内吞和降解杀灭肿瘤细胞。尼妥珠单抗在头颈部肿瘤^[4]、食管癌^[5]等多种恶性肿瘤的治疗中有着确切疗效, 但目前关于其在 LACC治疗中的应用尚缺乏足够的临床数据。

二、CC3研究的主要研究亮点是什么？

目前，CCRT是治疗局部晚期宫颈癌的主要方法，其中放疗通过高能射线触发广泛的DNA损伤杀灭或抑制肿瘤细胞，化疗对肿瘤 DNA 修复酶具有抑制作用，能够阻断肿瘤细胞的侵袭途径，同时还能够抑制癌细胞修复放射损伤，并调节肿瘤细胞通透性，从而增强放疗的敏感度。然而单纯放化疗在LACC患者中的应用效果欠佳，因此探寻安全且高效的治疗方案尤为重要。尼妥珠单抗具有选择性高、生物利用度高以及半衰期长等特点，且可以阻断肿瘤的血供，增加肿瘤细胞对放疗电离辐射的敏感性，继而发挥靶向治疗与放疗增敏的双重作用。究其原因，尼妥珠单抗通过抑制肿瘤细胞 EGFR 传导通路，影响蛋白水解酶活性，调节肿瘤细胞增殖基因的表达量，减少肿瘤分子的阳性表达率，进而控制肿瘤细胞的分化与增殖，提高放化疗敏感度控制病情进展。本研究中，尼妥珠单抗组的ORR率高于CCRT组，两组间具有显著差异治疗效果得提升，而且不良反应为1-2级，说明尼妥珠单抗以EGFR为靶点进行治疗，安全性较高。

三、CC3研究结果对我国局晚期宫颈癌患者临床实践的指导意义？

目前关于宫颈癌的靶向治疗研究，多针对复发、转移性宫颈癌，LACC的靶向治疗仍缺乏足够的临床数据。EGFR高表达与肿瘤进展和不良预后密切相关，在宫颈癌中的高表达率约85%，是宫颈癌治疗的理想靶标。尼妥珠单抗是全球第一个以EGFR为靶点的单抗药物，也是我国第一个批准上市的功能性单抗药物，具有放化疗增敏作用，增强放化疗效果。同时，尼妥珠单抗的亲和力适度，不良反应少。研究显示，对 LACC 患者实施尼妥珠单抗联合放化疗治疗，患者ORR显著提升（88. 4%vs. 67. 4%）^[6]；另一项研究发现，尼妥珠单抗联合放化疗治疗 LACC能够明显提高ORR（87. 0%vs. 73. 3%）^[7]。CC3研究显示，尼妥珠单抗组ORR为 83. 80%，高于CCRT组的74. 31%，表明尼妥珠单抗联合放化疗治疗LACC能够提高疗效，与既往报道一致，具有提高LACC治疗效果的临床应用价值。

指导老师点评

张莉教授—华中科技大学同济医学院附属同济医院

抽丝剥茧，层层递进；深入浅出，环环相扣
张钰洁对Abstract 5514的解读围绕在研究的背景、亮点和意义，充分体现了她对宫颈癌治疗的深入思考。她的解读中，既有对尼妥珠单抗与放化疗协同作用机制的分析，更有研究方案在临床实践中价值的判断。

【温馨提示】：如果您觉得张钰洁医生解读的好，请在下方为他点赞并将文章分享给更多的同道！当然，您也可以在下方留下您的个人见解哦！

参考文献

[1] Arbyn M, Weiderpass E, Bruni L, et al. Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018: a worldwide analysis[J]. Lancet Glob Health, 2020,8(2):e191-e203.
[2] Morgan E L, Scarth J A, Patterson M R, et al. E6-mediated activation of JNK drives EGFR signalling to promote proliferation and viral oncoprotein expression in cervical cancer[J]. Cell Death Differ, 2021,28(5):1669-1687.
[3] Talavera A, Friemann R, Gomez-Puerta S, et al. Nimotuzumab, an antitumor antibody that targets the epidermal growth factor receptor, blocks ligand binding while permitting the active receptor conformation[J]. Cancer Res, 2009,69(14):5851-5859.
[4] Zheng B, He M, Han Y, et al. Efficacy and Safety of Nimotuzumab in Combination with Radiotherapy or Chemoradiotherapy for Local Advanced Head and Neck Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis[J]. Curr Cancer Drug Targets, 2024.
[5] Meng X, Zheng A, Wang J, et al. Nimotuzumab plus concurrent chemo-radiotherapy in unresectable locally advanced oesophageal squamous cell carcinoma (ESCC): interim analysis from a Phase 3 clinical trial[J]. Br J Cancer, 2023,129(11):1787-1792.
[6] Cao Y, Deng L, Lian S, et al. Research on the efficacy of cisplatin and nimotuzumab combined with concurrent chemoradiotherapy on locally advanced cervical cancer[J]. J BUON, 2019,24(5):2013-2019.
[7] Chen W, Li T, Wang J, et al. Clinical study of nimotuzumab combined with concurrent radiochemotherapy for treatment of locally advanced cervical cancer[J]. Cancer management and research, 2019,11:8157-8165.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长