胸外科博士，医学博士后，四川大学华西医院主治医师，本科生导师。美国胸外科医师协会(AATS) foundation fellowship获得者。欧洲胸外科医师协会（ESTS）及国际肺癌研究协会（IASLC）Member，美国外科医师学院（ACS）Associate Fellow。Cancer Control、Frontiers in Oncology等杂志副主编（Associate Editor），四川省医学会精准医学分会青年委员，四川省医疗卫生与健康促进会肿瘤学专委会青年委员。多次受邀参加ISDE、OESO、ASCVTS、ESTS、MRS、WCLC等国际会议以及中华医学会胸心血管外科分会等年会并作大会发言。分别荣获中华医学会胸心血管外科分会青年医师论坛优秀论文二、三等奖以及中国肿瘤学大会优秀论文三等奖。作为负责人主持四川省科技厅肺癌早诊早筛科技培训重点项目1项，发表肺癌相关英文SCI论文100多篇。
擅长：早期肺癌（肺结节）的早诊早治；局部晚期肺癌的外科综合治疗；个体化精准肺外科手术；胸壁及纵隔常见肿瘤的外科诊疗。
ASCO2024解读文献
Abstract LBA 4
Osimertinib (osi) after definitive chemoradiotherapy (CRT) in patients (pts) with unresectable stage (stg) III epidermal growth factor receptor-mutated (EGFRm) NSCLC: Primary results of the phase 3 LAURA study
奥希替尼在不可切除的III期表皮生长因子受体突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）患者经过根治性放化疗（CRT）后的应用：III期LAURA研究的主要结果
摘要
背景
奥希替尼是表皮生长因子受体（EGFR）突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）推荐治疗药物，也是手术切除后 EGFR突变的NSCLC辅助治疗药物。目前表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）对不可切除的III 期EGFR突变 NSCLC 也有初步疗效。
方法
这是一项III期，双盲，安慰剂对照试验，患者确诊为不可切除的 EGFR 突变阳性的III期NSCLC，且化疗期间或化疗后未出现进展，随机分配到奥希替尼或安慰剂进行后续治疗，直到疾病出现进展（由盲法独立中央审查委员会评估）或停药。主要终点是无进展生存期，由盲法独立中央审查委员会评估。
结果
共有216名接受过化放疗的患者被随机分配到奥希替尼治疗组（143人）或安慰剂组（73人）。与安慰剂相比，奥希替尼可显著提高无进展生存期：奥希替尼的中位无进展生存期为39.1个月，安慰剂为5.6个月，疾病进展或死亡的风险比（HR）为0.16（95%置信区间[CI]，0.10至0.24；P<0.001）（图1）。奥希替尼治疗12个月后，存活且无进展的患者比例为74%（95% CI，65-80），安慰剂治疗12个月后存活且无进展的患者比例为22%（95% CI，13-32）。中期总生存率数据（成熟度，20%）显示，奥希替尼组患者36个月总生存率为84%（95% CI，75至89），安慰剂为74%（95% CI，57至85），HR为0.81（95% CI，0.42至1.56；P=0.53）（图2）。奥希替尼组3级或以上不良事件发生率为35%，安慰剂组为12%；放射性肺炎（多数为1至2级）发生率分别为48%和38%。没有出现新的安全性问题（图3）。
图1 BICR评估的PFS 
图2. BICR评估的新发病灶部位 
图3. 安全性
结论
在不可切除的EGFR突变阳性的III期NSCLC患者中，奥希替尼的无进展生存期明显长于安慰剂。(由阿斯利康资助；LAURA ClinicalTrials.gov 编号：NCT03521154）。
图4. LAURA研究是奥希替尼第八次登顶新英格兰杂志。2024年6月2日 Osimertinib after Chemoradiotherapy in Stage III EGFR-Mutated NSCLC[1]
解读
EGFR突变阳性的III期不可切NSCLC的治疗现状尚未解决突EGFR突变阳性的III期NSCLC患者的治疗需求。目前约30%左右的NSCLC患者在初诊时已为III期，大多数该群体患者在确诊时已失去手术治疗的最佳时机[2]。因此针对III期不可切NSCLC的标准治疗模式是根治性放化疗（cCRT），但患者的5年生存率仅为13% ~ 36%[3]。2017年，PACIFIC研究在根治性同步放化疗（cCRT）后针对无疾病进展的患者使用度伐利尤单抗巩固治疗，5年生存率达42.9％，中位OS达47.5个月，较安慰剂延长18.4个月（HR=0.72，95% CI 0.59-0.89）[4]。基于该研究数据，“PACIFIC模式”成为III期不可切NSCLC现行治疗策略下的“金标准”。
图5. PACIFIC研究事后分析EGFR突变患者的PFS和OS分析
但是PACIFIC研究亚组分析提示，在EGFR突变阳性的亚组中，度伐利尤单抗巩固治疗较安慰剂的OS获益似乎并不明显（HR=0.85，95%CI 0.37-1.97）[4]。PACIFIC研究的事后分析同样提示，EGFR突变阳性的III期不可切NSCLC接受免疫巩固治疗较安慰剂并未取得明显获益（PFS：HR=0.91；OS：HR=1.02）[5]。这意味着在III期不可切的NSCLC的现行标准治疗模式下，EGFR突变阳性的患者仍存在未满足的需求，生存状况亟待改善。2024年CSCO指南针对III期不可切除驱动基因阳性的NSCLC患者，靶向治疗是作为II级推荐（具体方案参考IV期靶向治疗方案）。因此针对III期患者，需要更普遍认可的指南来定义III期NSCLC的可切除性，包括肿瘤分期和患者是否适合手术。尽管度伐利尤单抗作为根治性放化疗后的巩固治疗被批准为不可切除的III期NSCLC的标准治疗方案，但EGFR突变阳性的患者的数据有限，需要进一步研究以改善这类患者的预后。
基于EGFR突变阳性的晚期NSCLC的既往研究经验，同时基于既往III期EGFR突变阳性人群开展的多项 II 期研究均提示，EGFR-TKI与放疗（±化疗）联用治疗EGFR突变III期不可切NSCLC的疗效良好。II期WJOG6911L研究显示，吉非替尼联合同步放疗治疗EGFR突变III期不可切NSCLC，其ORR率达到81.5%，2年PFS率为29.6%，中位PFS 达到18.6个月，中位OS为61.1个月[6]。同时，II期RECEL研究显示，厄洛替尼联合同步放疗较cCRT治疗EGFR突变III期不可切NSCLC能够显著改善PFS（24.5 vs 9.0个月，P<0.001），ORR分别为70% vs 61.9%[7]。除进行EGFR-TKI同步放疗探索外，一代EGFR-TKI诱导治疗序贯cCRT治疗EGFR突变阳性的III期不可切NSCLC也展现出一定疗效。II期LOGIK0902 / OLCSG0905研究显示，吉非替尼诱导治疗后无进展的患者进行序贯cCRT治疗，其ORR率为85%，1年和2年PFS率分别为58.1%和36.9%，2年OS率达90.0%。因此，为助力患者取得更大获益，进一步明确EGFR-TKI与放疗（±化疗）联用的介入时机，以及优选哪一代EGFR-TKI尤为重要[8]，由于一代EGFR-TKI在EGFR突变阳性的III期不可切NSCLC的应用探索中显示出良好疗效，三代EGFR-TKI较一代TKI疗效和安全性更佳，与放疗（±化疗）联用或有望进一步提升获益。此外，鉴于“PACIFIC模式”在III期不可切NSCLC中的成功探索，若EGFR-TKI也借助“PACIFIC模式”，或可实现新的治疗突破。一项国际多中心真实世界研究评估了EGFR突变III期不可切NSCLC cCRT后序贯奥希替尼对比度伐利尤单抗或观察治疗的有效性，研究显示，奥希替尼巩固治疗较度伐利尤单抗或观察组的rwPFS具有压倒性优势（P值均<0.0001），三组中位rwPFS分别为NR vs 12.7 vs 9.7个月，2年rwPFS率分别为86% vs 30% vs 27%[9]，提示奥希替尼巩固治疗EGFR突变III期不可切NSCLC优于度伐利尤单抗或仅观察。
LURUA[1]的研究结果力证奥希替尼巩固治疗较安慰剂可显著改善EGFR突变III期不可切NSCLC患者的PFS的HR=0.16，同时OS对照组81%交叉，成熟度20%，HR=0.81也显现出获益趋势。安全性表现良好。LAURA研究PFS阳性结果的取得或将开启EGFR突变III期不可切NSCLC的靶向治疗新时代，我们期待LAURA研究的OS数据最终也可以取得阳性结果，LAURA研究可能会改变EGFR突变阳性的III期不可切NSCLC患者治疗空白。当然，靶向巩固治疗的最佳时长也有待进一步确定，LAURA的研究设计是奥希替尼巩固治疗直至疾病进展或不可耐受，与既往ADAURA研究中奥希替尼辅助治疗3年有所不同，长期治疗是否会产生长期毒性，还需要更长时间的观察。
周清华教授—四川大学华西医院
LAURA研究是一项随机化、全球多中心、双盲、安慰剂对照的III期试验，共纳入来自美国、欧洲、南美和亚洲地区超过15个国家、145个中心的216例在根治性放化疗后疾病未进展的EGFR突变阳性的III期不可切的NSCLC患者，2:1 随机分配至奥希替尼（80 mg QD）或安慰剂巩固治疗，直至出现疾病进展。2024年2月19日，LAURA研究宣布达到PFS主要终点，与安慰剂相比，奥希替尼为根治性放化疗后EGFR突变阳性的III期不可切NSCLC患者的PFS带来具有统计学意义和高度临床获益的改善。次要终点OS目前尚未成熟，但已显示出获益趋势。在安全性方面，奥希替尼的安全性和耐受性与其既定特征一致，并未出现CRT后进行奥希替尼巩固治疗的新的安全性问题。目前LAURA研究不仅在ASCO大会进行报道，同时在新英格兰杂志同步发表，这可能是改变临床实践的里程碑式的重磅研究。邓汉宇博士对这项研究的解读，深入浅出地总结该研究的意义以及目前关于III期不可切除NSCLC治疗所面临的临床实际问题，解读清楚，观点鲜明，同时也提出了后续对于LAURA研究的进一步期待。
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1. Lu S, Kato T, Dong X, Ahn MJ, Quang LV, Soparattanapaisarn N, Inoue T, Wang CL, Huang M, Yang JC, Cobo M, Özgüroğlu M, Casarini I, Khiem DV, Sriuranpong V, Cronemberger E, Takahashi T, Runglodvatana Y, Chen M, Huang X, Grainger E, Ghiorghiu D, van der Gronde T, Ramalingam SS; LAURA Trial Investigators. Osimertinib after Chemoradiotherapy in Stage III EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2024 Jun 2. doi: 10.1056/NEJMoa2402614. Epub ahead of print. PMID: 38828946.
2. 中国抗癌协会肺癌专业委员会,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组.Ⅲ期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识( 2019版)[J].中华肿瘤杂志, 2019, 41(12):10.
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