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【35under35】杨银博士：又一场海啸扑过：ICIs改写LS-SCLC的诊治指南，度伐利尤单抗巩固免疫成为标准治疗模式

06月07日

作者：杨银

医院：中国医学科学院肿瘤医院

第八届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

杨银

博士研究生、住院医师

放疗科博士研究生、住院医师
第一作者在Mol Cancer，Clin Transl Med，Front Immunol等发表论文。
参与国内外会议口头汇报：ASTRO、WCLC、医师协会会议、放射肿瘤学青年论坛、协和肿瘤放疗论坛等。

ASCO2024解读文献

Abstract LBA5

ADRIATIC: durvalumab (D) as consolidation treatment (tx) for patients (pts) with limited-stage small-cell lung cancer (LS-SCLC).

ADRIATIC研究：局限期小细胞肺癌度伐利尤单抗巩固免疫

摘要

背景

局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者的标准治疗是同步铂类放化疗(cCRT)±预防性颅脑照射(PCI)。ADRIATIC(NCT03703297)是一项3期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心、全球参与的临床研究，评估了度伐利尤单抗±替西木单抗在cCRT后尚未进展的LS-SCLC患者中巩固治疗的疗效。此次为该项研究首次计划性中期分析中度伐利尤单抗组与安慰剂组的结果。

方法

入组条件为I–III期LS-SCLC（I/II期无法手术）和WHOPS评分0/1，并且在cCRT后没有进展。允许在随机化之前进行PCI。患者在cCRT后1–42天随机分配接受度伐利尤单抗1500mg+安慰剂、度伐利尤单抗1500mg+替西木单抗75mg或安慰剂+安慰剂，每4周（Q4W）一次，共4个周期，然后接受度伐利尤单抗（度伐利尤单抗±替西木单抗组）或安慰剂Q4W，直至研究者判定进展或无法耐受的毒性，或最多24个月。前600名患者以1:1:1的比例随机分配；后续患者以1:1的比例随机分配到度伐利尤单抗或安慰剂。随机分组按分期（I/IIvsIII）和接受PCI（是vs否）分层。双重主要终点是度伐利尤单抗vs安慰剂的OS和PFS（由BIRC根据RECISTv1.1标准评估）。度伐利尤单抗+替西木单抗vs安慰剂的OS和PFS是alpha控制的次要终点。

结果

730名患者参与随机，其中264名接受度伐利尤单抗治疗，266名接受安慰剂治疗。两组患者的基线特征和既往治疗情况平衡。度伐利尤单抗组和安慰剂组中，每日一次常规分割的患者的比例分别为73.9和70.3%，每日两次超分割的患者的比例分别为26.1%和29.7%。两组中各有53.8%的患者接受了PCI。在此次中期分析中（数据截止时间为2024年1月15日），OS和PFS的中位随访时间分别为37.2（0.1–60.9）月和27.6（0.0–55.8）月。度伐利尤单抗组的OS显著优于安慰剂组（HR 0.73 [95%CI 0.57–0.93]；p=0.0104；中位OS 55.9 [95%CI 37.3–无法估计] vs 33.4 [25.5–39.9] 月；24个月OS率68.0% vs 58.5%；36个月OS率56.5% vs 47.6%）。度伐利尤单抗组相较于安慰剂组的PFS也显著改善（HR 0.76 [95%CI0.61–0.95]；p=0.0161；中位PFS 16.6 [95%CI10.2–28.2] vs 9.2 [7.4–12.9] 月；18个月PFS率48.8% vs 36.1%；24个月PFS率46.2% vs 34.2%）。预先定义的亚组患者的OS和PFS获益情况基本一致。度伐利尤单抗组与安慰剂组的最高3/4级不良事件发生率分别为24.3% vs 24.2%；不良事件导致患者停药的比例分别为16.3% vs 10.6%，不良事件导致患者死亡的比例分别为2.7% vs 1.9%。度伐利尤单抗组和安慰剂组中任何级别的肺炎/放射性肺炎发生率分别为38.0% vs 30.2%(最高3/4级为3.0% vs 2.6%)。度伐利尤单抗+替西木单抗组在下一次计划分析之前仍处于盲法状态。

结论

与安慰剂相比，在LS-SCLC患者中，度伐利尤单抗作为cCRT后的巩固治疗，在OS和PFS方面均显示出具有统计学意义和临床意义的显著改善。度伐利尤单抗的耐受性良好，不良事件与已知的安全特征相符，且未观察到异常的不良事件。这些数据支持度伐利尤单抗巩固免疫作为在cCRT后尚未进展的LS-SCLC患者的新标准治疗。临床试验信息：NCT03703297。

解读

ADRIATIC海啸的跨时代意义

2017年PACIFIC研究¹显示，局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）化放疗后加入度伐利尤单抗免疫检查点抑制剂（ICIs）巩固治疗，显著提升NSCLC预后，从而成功改写了LA-NSCLC诊疗指南，使同步化放疗后ICIs巩固治疗成为局部晚期不可手术NSCLC的标准治疗模式，这场革命性和跨时代意义的PACIFIC海啸，推动了度伐利尤单抗ICIs应用于LA-NSCLC，也造福了无数肺癌患者。此次会议报道的ADRIATIC研究则证实，化放疗后加入度伐利尤单抗ICIs巩固治疗模式同样能显著提升不可手术局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）总生存（OS）和无进展生存（PFS），这也将改写LS-SCLC诊疗指南，使同步化放疗后ICIs巩固治疗成为不可手术LS-SCLC的标准治疗模式。这又是一场革命性和跨时代意义的ADRIATIC海啸，将推动度伐利尤单抗ICIs在LS-SCLC患者中的应用，进一步提升肺癌患者的预后。

ADRIATIC研究中亚组分析结果解读

在预设的关键亚组患者中，ADRIATIC研究结果观察到基本一致的OS和PFS获益，这些亚组包括年龄、性别、种族、分期、有无PCI等。但对于一般情况较差（WHO PS评分1分）的亚组患者，在免疫巩固中实现PFS（HR:1, 95%CI:0.50-1.99）和OS的获益程度十分有限（HR:0.94, 95%CI:0.67-1.31），并且同步化放疗后近期疗效佳，达到CR的亚组患者在免疫巩固中实现PFS（HR:1, 95%CI:0.50-1.99）和OS的获益程度同样有限（HR:0.90, 95%CI:0.41-1.92）。因此，对于这些免疫治疗获益有限的亚组患者是否需要加入ICIs巩固治疗，值得进一步探讨。当然，考虑到目前亚组患者数量少和随访时间短的局限性，未来还需大样本和长时间随访数据来得出较为肯定的结论。同时，在精准医学时代，进一步根据患者临床特征，肿瘤的病理和分子特征等，精准甄别ICIs巩固治疗的获益人群，从而实现精准治疗、提高治疗性价比及患者的生活质量，是未来的研究方向。

ADRIATIC研究驱使下LS-SCLC的研究方向

ADRIATIC研究免疫巩固治疗带来的获益，开启了LS-SCLC免疫治疗时代的大门，必然会激励着药理作用类似的其他ICIs（anti-PD-1/anti-PD-L1）参与到LS-SCLC的治疗中，探究不同ICIs巩固治疗的疗效提升程度和毒副反应的耐受性。同时，由于放疗和免疫治疗的协同增效的复杂性和双向性²，ICIs最佳介入时机（诱导免疫vs同步免疫vs巩固免疫）和放疗最佳分割方式的探究也将成为重要且热门的话题和研究方向。目前clinical trial网站已有相关的研究进行了注册^3-7，期待未来各项研究百花齐放，共同为提升LS-SCLC疗效贡献力量。

指导老师点评

毕楠教授—中国医学科学院肿瘤医院

杨银博士从青年医师的视角解读了ADRIATIC研究对LS-SCLC治疗模式修订的重大意义，度伐利尤单抗免疫巩固的加入显著提升LS-SCLC的预后，有望使同步化放疗后ICIs巩固治疗成为不可手术LS-SCLC的标准治疗模式。同时，她仔细解读了亚组分析的研究结果，发现尽管各亚组的获益相对一致，一般情况较差或同步化放疗后近期疗效CR的患者在巩固免疫中的获益可能有限，并提出亚组分析结果还需基于未来前瞻性研究数据作出较为确定的结论。最后，基于该项研究现有结果、clinical trial网站已有的LS-SCLC相关注册研究和LA-NSCLC巩固免疫时代的研究课题，她思考了ADRIATIC研究驱使下LS-SCLC的研究方向，此次解读由浅入深，条理清楚，娓娓道来。

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参考文献

1 Antonia SJ, Villegas A, Daniel D et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017; 377 (20): 1919-1929.
2 Cortiula F, Reymen B, Peters S et al. Immunotherapy in unresectable stage III non-small-cell lung cancer: state of the art and novel therapeutic approaches. Ann Oncol 2022; 33 (9): 893-908.
3 Bi N. Consolidation Serplulimab Following Concurrent Chemoradiotherapy for LS-SCLC Patients. Available at: https://clinicaltrialsgov/study/NCT05443646 2022.
4 Chen M. Chemoradiotherapy With or Without Sintilimab in Limited-stage SCLC. Available at: https://clinicaltrialsgov/study/NCT04189094 2019.
5 Yu J. A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Serplulimab in Combination With Chemotherapy and Concurrent Radiotherapy in Patients With Limited-Stage Small Cell Lung Cancer. Available at: https://clinicaltrialsgov/study/NCT05353257 2022.
6 Zhang L. Sugemalimab as Consolidation Therapy in Patients With LS-SCLC Following cCRT or sCRT (SURPASS). available at: https://clinicaltrialsgov/study/NCT05623267 2023.
7 Wang L. The Study of Envafolimab Combined With Concurrent Chemoradiotherapy In LS-SCLC. Available at: https://clinicaltrialsgov/study/NCT05904015 2023.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长