浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科医师
浙江大学肿瘤学博士，师从丁克峰教授
美国匹兹堡大学访问学者
主持国家自然科学基金青年项目一项（在研），主参国家自然科学基金面上项目一项（在研）
近5年以第一作者或通讯作者（含共同）发表SCI论著8篇
ASCO2024解读文献
Abstract：3509
Final results of a phase 2 study of tucatinib and trastuzumab for HER2-positive mCRC (MOUNTAINEER)
图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性 mCRC的 2 期临床研究的最终结果——MOUNTAINEER研究
摘要
背景
HER2过表达/扩增在转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）患者中的发生比例约为3%到5%，这一发生比例在RAS/BRAF野生型mCRC患者中更高达约10%。MOUNTAINEER研究（(NCT03043313）的主要结果表明，图卡替尼（一种高选择性的靶向HER2的酪氨酸激酶抑制剂）联合曲妥珠单抗在化疗难治、HER2阳性的mCRC患者中耐受性良好，具有临床治疗价值：ORR为38.1%，中位DOR为12.4个月，中位OS为24.1个月。MOUNTAINEER研究的最终结果如下述。
方法
MOUNTAINEER是一项多中心、开放标签的2期随机临床研究。纳入标准为：HER2阳性且RAS野生型的mCRC患者在全身系统治疗后出现进展或无法耐受，且既往未接受过抗HER2治疗。患者被随机分为图卡替尼（300mg PO BID）联合曲妥珠单抗（8 mg/kg IV，后6 mg/kg IV Q3W）组（A组+B组）和图卡替尼单药组（C组）。C组患者若出现影像学进展或在治疗后12周未达到CR或PR，允许交叉至接受图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗。本研究终点包括BICR评估的DOR、BICR评估的PFS、OS和安全性。
结果
本研究中位随访时间为32.4个月（IQR：25.1-46.7），自主要分析以来又进行了16.1个月的额外随访（数据截止时间为2023年11月2日）。共有116为患者接受了至少1个周期的治疗（A+B组：86位患者；C组：30位患者）。在A+B组中，BICR评估的中位DOR为15.2个月（95% CI，8.9-20.5），BICR评估的中位PFS为8.1个月（95% CI，4.2-10.2），中位OS为23.9个月（95% CI，18.7-28.3）。交叉后的C组中（N= 28），中位DOR暂未达到（95% CI，2.8-NE），中位OS为21.1个月（95% CI，17.0-NE）。在A+B组中，最常见的治疗产生的不良事件（TEAE）为腹泻（66.3%）、疲乏（44.2%）和恶心（34.9%）。大多数 TEAE 为低级别，且其发生率在较长的随访期内保持稳定。最常见的≥3级的TEAE是高血压（7.0%）。在A+B组中，TEAE导致的图卡替尼治疗中断发生率为5.8%，这与初步分析中的数据一致。在交叉后C组中，最常见的TEAE是腹泻（39.3%），背痛（21.4%）和发热（21.4%）；最常见的≥3级的TEAE是AST升高（10.7%）。在所有组别中未出现TEAE导致的死亡病例或者新的安全性事件。
结论
图卡替尼联合曲妥珠单抗在化疗难治、HER2阳性的RAS野生型mCRC 患者继续表现出具有良好的耐受性和持续的疗效，表明该组合方案在长期随访中具有临床意义。图卡替尼联合曲妥珠单抗是HER2阳性mCRC患者去化学治疗的重要选择。此外，图卡替尼联合曲妥珠单抗联合化疗作为一线治疗的3期MOUNTAINEER-03 试验 (NCT05253651)目前正在进行中。
解读
人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，Her-2）是肿瘤发生、发展过程中的癌基因。Her-2的致癌性激活（Her-2阳性）主要包括三种形式：Her-2蛋白过表达、Her-2基因扩增及点突变。
Her-2变异（包括基因扩增和突变）在结直肠癌中的发生率约5%。近年来，分子病理学及检测手段的更新迭代推动了结直肠癌靶向治疗的精准化发展。除了KRAS、NRAS、BRAF等常见突变位点的研究，在Her-2阳性的结直肠癌领域亦开展了一系列研究，尤其是在Her-2扩增型结直肠癌患者中取得重大突破，包括MyPathway、TRIUMPH、MOUNTAINEER、HERACLES以及DESTINY-CRC01等；并提出对于Her-2扩增型结直肠癌其抗Her-2治疗应尽量前移，而非末线应用。
结直肠癌Her-2的检测方法及阳性定义
不同于乳腺癌和胃癌，结直肠癌中Her-2阳性的定义目前尚无统一标准。一般而言，Her-2阳性主要指Her-2基因扩增或Her-2蛋白过表达。从检测手段而言，荧光原位杂交、原位杂交技术和二代测序可检测Her-2基因扩增情况，而蛋白表达主要由免疫组化（immunohistochemistry，IHC）来检测。基于IHC/ FISH检测方法，Valtorta等人提出了HERACLES诊断标准，具体为：（1）IHC3+的肿瘤细胞数超过50%；（2）IHC3+的肿瘤细胞数占10%-50%且FISH检测阳性；（3）IHC2+的肿瘤细胞数超过50%且FISH检测阳性；其中FISH阳性定义为超过50%的肿瘤细胞HER2/CEP17≥2 [1]。
Her-2扩增（过表达）结直肠癌的研究进展
Her-2是一种经典的肿瘤治疗靶点，其在结直肠癌中的异常改变是继乳腺癌、胃癌之后的重要研究方向。目前，在结直肠癌领域主要以Her-2扩增或过表达的患者为主要研究对象，相关的临床研究主要包括MyPathway，MOUNTAINEER, DESTINY等，治疗药物主要包括抗Her-2单抗、TKI以及新型的抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）
MyPathway是一项多中心、非随机、开放标签的针对Her-2阳性实体瘤的篮式研究，共纳入57例mCRC患者，探讨了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗（HP双靶）对Her-2阳性的mCRC的疗效[2]。研究结果显示，1例CR，17例PR，7例SD， ORR为32%，DCR为44%，mPFS为2.9个月，mOS为11.5个月，研究达到其主要终点。进一步分层分析发现，伴有KRAS突变患者的mPFS（1.4个月）及mOS（7个月）均相对较短；KRAS野生型患者的mPFS和mOS分别为5.3个月和17个月。由此可见RAS野生型Her-2阳性的mCRC可从HP双靶治疗中明显获益。
MOUNTAINEER研究是一项多中心、开放标签的2期随机临床研究，纳入了既往标准化疗失败的RAS野生型、Her-2扩增或过表达的mCRC患者[3]。在研究初期，该研究为单队列研究，患者接受图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗直至疾病进展，该期患者的研究队列命名为队列A。在中期分析之后，该研究队列得以扩展，患者按照4:3的比例随机分配，分别予图卡替尼联合曲妥珠单抗（队列B）或图卡替尼单药（队列C）治疗。研究结果显示，在有效性方面，队列B患者的ORR为38%，疾病控制率DCR为60%，而在队列C中患者的ORR仅有3%，DCR为24%。根据2024年ASCO会议中的数据更新，在A+B组中，BICR评估的中位DOR为15.2个月，BICR评估的中位PFS为8.1个月，中位OS为23.9个月；在C组中，中位DOR暂未达到，中位OS为21.1个月。毒性报道与既往研究结果一致。总之，对于HER2阳性、RAS野生型的化疗难治的转移性CRC患者，图卡替尼和曲妥珠单抗联用，能够给患者带来更大的临床获益。
此外，MOUNTAINEER-03 是一项正在进行的国际性、开放标签的3期随机对照试验，旨在评估图卡替尼联合曲妥珠单抗及 mFOLFOX6 对比 mFOLFOX6 联合或不联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗在Her-2阳性mCRC患者的一线治疗作用。
上述两项研究采用的治疗策略为双靶治疗，包括抗Her-2双抗或者单抗联合TKI药物。DESTINY-CRC01研究则是开启了ADC药物在结直肠癌领域的新纪元。DESTINY-CRC01研究探索了DS-8201（静脉用药，6.4 mg/kg）在既往接受过至少二线治疗的Her-2表达、RAS野生型mCRC患者中的应用[4]。根据Her-2的表达状态，该研究将mCRC患者分为3个队列：A队列为IHC3+或IHC2+/ISH+；B队列为IHC2+/ISH-；C队列为IHC1+。A队列的ORR和DCR分别为45.3%和83.0%，mPFS和mOS分别为6.9月和15.5月；B和C队列的mPFS分别为2.1月和1.4月，mOS分别为7.3月和7.7月。
根据临床前实验和DESTINY-CRC01研究结果，DS-8201在RAS突变mCRC中也可能具有抗肿瘤活性。同时，5.4 mg/kg和6.4 mg/kg DS-8201在多个瘤种中显示出临床疗效，但尚未在Her-2过表达mCRC患者中评估DS-8201 5.4 mg/kg剂量的疗效和安全性。所以，DESTINY-CRC02研究进一步评估了5.4mg/kg和6.4mg/kg剂量下DS-8201在Her-2阳性、RAS野生型或突变型mCRC的应用。5.4 mg/kg组和6.4 mg/kg组的中位随访时间分别为8.9个月和10.3个月，5.4 mg/kg组的cORR在数值上高于6.4 mg/kg组，分别为37.8%和27.5%。两组DCR分别为86.6%和85.0%，DOR均为5.5个月。BICR评估的mPFS分别为5.8个月和5.5个月，mOS分别为13.4个月和NE。5.4 mg/kg剂量下，RAS突变患者的ORR为28.6%，RAS野生型患者的ORR为39.7%，既往接受过抗Her-2治疗患者的ORR为41.2%。经5.4 mg/kg和6.4 mg/kg的DS-8201治疗，Her-2阳性mCRC患者均获得了显著肿瘤缓解和PFS生存获益。无论患者既往是否接受过抗Her-2治疗、RAS突变状态，5.4mg/kg DS-8201均有良好的抗肿瘤疗效。总体而言，DS-8201的安全性与既往研究报道的一致，由于获益风险比更佳，支持5.4 mg/kg作为Her-2阳性mCRC患者的最佳剂量。
展望
Her-2阳性结直肠癌是一类具有特殊分子分型的人群，约占全人群的5%。近年来，在Her-2过表达或扩增型结直肠癌的精准治疗中研究进展较快，尤其ADC类药物如DS-8201其疗效更加显著。除外针对Her-2的精准治疗策略外，需在结直肠癌领域进一步探索抗Her-2治疗前移的问题，精准治疗应贯彻抗肿瘤治疗的全程，尤其是早期的介入，可能疗效更佳。
翁姗姗教授—浙江大学医学院附属第二医院
陈柳波博士选取的摘要主要是MOUNTAINEER研究更新的数据，并对Her-2阳性转移性结直肠癌主要研究进展进行综述。尽管Her-2扩增或过表达在转移性结直肠癌发生比例不高，但其治疗模式往往不同。既往Her-2扩增或过表达转移性结直肠癌的临床研究往往仅限于RAS野生型患者。然而，DESTINY-CRC02研究表明，尽管有效率未及RAS野生型，RAS突变型、Her-2阳性mCRC患者亦能从DS-8201治疗中获益。在2024版NCCN指南中，对于可使用DS-8201进行抗HER2治疗的mCRC患者，RAS/BRAF突变状态不再是限制条件。同时，Her-2扩增型结直肠癌其抗Her-2治疗应尽量前移，而非末线应用；我们也期待MOUNTAINEER-03研究能为Her-2阳性mCRC患者的一线治疗带来新的曙光。
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1. Valtorta E, Martino C, Sartore-Bianchi A, et al. Assessment of a HER2 scoring system for colorectal cancer: results from a validation study[J]. Mod Pathol, 2015, 28(11): 1481-1491.
2. Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study[J]. Lancet Oncol, 2019, 20(4): 518-530.
3. H Strickler J, Cercek A, Siena S, et al. Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory, HER2-positive, RAS wild-type unresectable or metastatic colorectal cancer (MOUNTAINEER): a multicentre, open-label, phase 2 study[J]. Lancet Oncol, 2023, 24(5): 496-508.
4. Siena S, Di Bartolomeo M, Raghav K, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2021, 22(6): 779-789.
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