浙江大学医学院附属第二医院大肠外科 住院医师
医学博士，德国慕尼黑大学杰出博士毕业生
以第一作者累计在Annals of Surgery, npj Precision Oncology
等国际高水平杂志发表论著五篇，累计影响因子33分
参与国家自然科学基金青年和面上项目2项
中关村人才协会医学多学科融合专委会青年委员
ASCO2024解读文献
Abstract 3505
Neoadjuvant treatment of IBI310 (anti-CTLA-4 antibody) plus sintilimab (anti-PD-1 antibody) in patients with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient colorectal cancer: Results from a randomized, open-labeled, phase Ib study.
IBI310单抗（抗CTLA-4抗体）联合信迪利单抗（抗PD-1抗体）作为新辅助治疗应用于高微卫星不稳定性或错配修复缺陷的结直肠癌患者：随机、开放标签、Ib期临床研究
摘要
背景
免疫检查点抑制剂已经被应用于多种肿瘤的新辅助治疗，且显示出非常理想的临床治疗效果。在此项随机、开放标签、Ib期的临床研究中，我们旨在评估IBI310单抗联合信迪利单抗作为新辅助治疗在高微卫星不稳定性（microsatellite instability-high, MSI-H）或错配修复缺陷（mismatch repair-deficient, dMMR）的结直肠癌患者中的疗效。
方法
局部晚期（IIB-III期）、可切除、MSI-H或dMMR、未曾接受治疗的结直肠癌患者被纳入该项研究，且患者被随机分为两组以接受新辅助治疗：A组行1周期IBI310单抗（ 1mg/Kg）和2周期的信迪利单抗（每三周一次200mg）联合治疗；B组行2周期的信迪利单抗（每三周一次200mg）治疗。本研究的分层因素包括基线风险评估（高风险：T4或N2，低风险：T1-3和N1）和年龄（< 55岁和 ³ 55岁）。根治性切除结直肠癌的手术时机为接受首剂新辅助治疗后的第36-56天。主要研究终点为病理学完全缓解率（pathological response rate, pCR）。次要终点包括R0切除率和安全性。
结果
截至到2024.02.04，本研究就共纳入101例患者（男性占比为55.4%，年龄中位数为56岁，ECOG体力状态1分占比为54.5%，高风险患者占比为76.2%），纳入患者被随机分配至A组52人和B组49人。1例A组患者因退出而早期终止治疗，4例B组患者早期终止治疗（1例退出，1例死亡，2例继续接受新辅助信迪利治疗）。51例（占比98.1%）A组患者和45例（占比91.8%）B组患者均接受计划性的根治性切除手术。术后评估表明A组和B组中均有1位患者为错配修复功能完整（mismatch repair proficient, pMMR）。A组的pCR率为80%（40/50，95%置信区间为66.3-90.0），而B组的pCR率为47.7%（21/44，95%置信区间为32.5-63.3），两组之间存在显著区别（p=0.0007）。所有接受手术的患者均为R0切除。新辅助治疗的首剂时间与手术的中位间隔时间为47天（95%的置信区间为35-82）。A组中3例患者延期接受手术，其中2例因2级甲状腺功能减退（延期2天）和1例因1级甲状腺功能亢进（延期13天）；B组中1例因其他原因延期26天接受手术。A组46例患者（88.5%）和B组39例患者（79.6%）均出现治疗相关的副作用，其中A组13例患者和B组9例患者出现3级及以上的副作用。A组22例患者（42.3%）和B组18例患者（36.7%）均出现免疫相关的副作用，其中A组3例患者出现3级及以上的免疫相关副作用，包括免疫介导的心肌炎、麻痹性肠梗阻和小肠炎；B组4例患者出现此类副作用，包括谷氨酸氨基转氨酶升高、皮疹、甲状腺功能减退和心肌炎。A组出现4例（7.7%）和B组3例（6.1%）患者出现严重的治疗相关副作用，其中B组1例患者因心肌炎导致死亡。
结论
相较于单用信迪利单抗作为新辅助治疗，IBI310单抗联合信迪利单抗能够显著改善MSI-H或dMMR结直肠癌患者的pCR率。两种治疗方案的安全性是相当且可控的。
解读
结直肠癌在我国恶性肿瘤的发病率和死亡率分别位居第2位和第4位，2022年发病例数51.71万人和死亡例数24.00万人[1]，约占全球结直肠癌的新发和死亡病例数的25%[2]。MSI-H或dMMR结直肠癌患者约占总人群的15%。既往研究表明，接受传统化疗的MSI-H或dMMR晚期结直肠癌患者较pMMR患者获益较少[3]。FOxTROT研究是全球首次在可切除结肠癌人群中评估新辅助化疗效果的三期临床研究，该研究指出接受新辅助化疗的dMMR局部晚期结肠癌患者获得中度及以上肿瘤退缩的比例显著低于pMMR患者，且前者的2年肿瘤复发率与未接受新辅助治疗的dMMR患者相比无显著区别，而接受新辅助化疗的pMMR结肠癌患者则获得显著降低的2年肿瘤复发率[4]。因此，MSI-H或dMMR结直肠癌患者的新辅助治疗方案仍需进一步研究。
相较于pMMR结直肠癌，MSI-H或dMMR结直肠癌具有更高的肿瘤突变负荷、更多的肿瘤新生抗原和更密集的免疫浸润[5, 6]。PD-1受体的免疫检查点抑制剂因疗效显著而被确立为MSI-H或dMMR晚期结直肠癌患者的一线治疗方案[7-9]。同时，免疫检查点抑制剂也在非晚期dMMR结直肠癌中显示出治疗效果。NICHE-2研究表明，接受尹匹木单抗（抗CTLA-4抗体）和纳武利尤单抗（抗PD-1抗体）作为新辅助治疗的局部晚期dMMR结肠癌患者中，95%的患者能够实现主要病理缓解，且67%的患者能够达到pCR[10]。PICC研究表明，接受6周期特瑞普利单抗（抗PD-1抗体）联用或不联用塞来昔布作为新辅助治疗的局部晚期dMMR结直肠癌患者中，联合用药组和单用特瑞普利单抗组患者达到pCR率分别为88%和65%[3]。此外，另一项信迪利单抗（抗PD-1单抗）作为局部晚期dMMR直肠癌新辅助治疗的临床研究表明，75%的患者可获得完全缓解[11]。
基于既往新辅助免疫治疗在dMMR结直肠癌患者中的成功应用，这更进一步推动相关新辅助免疫治疗的临床研究。在本项研究中，联合应用IBI310单抗和信迪利单抗作为新辅助双联免疫治疗，MSI-H或dMMR局部晚期结直肠癌患者能够获得高达80%的pCR率，其结果显著优于免疫单抗组和NICHE-2研究。尽管超过75%的患者出现治疗相关的副作用，但是所有入组患者均成功接受R0手术切除，且联合用药组的安全性与信迪利单抗组基本相当。此外，本研究也提及根据肿瘤分期和年龄进行亚组分析。迄今为止，本项研究是目前国内纳入结直肠癌患者最多的新辅助免疫治疗研究，其有望在未来改写dMMR局部晚期结直肠癌的新辅助治疗策略。因而，我们期待该项新辅助双联免疫治疗研究的远期疗效。
在临床研究注册网站（clinicaltrials.gov）查询NCT05890742，本项新辅助双联免疫治疗方案的纳入人群为结肠癌，而非结直肠癌，其与本摘要的表述存在区别。同时，本项研究没有入组未接受新辅助治疗的dMMR局部晚期结直肠癌患者，从而无法客观评估新辅助治疗对此类人群的全部获益。另外，本项研究为Ib期临床研究，主旨在于评估新辅助双联免疫治疗的有效性和安全性，其疗效仍需要更大范围的患者进行验证。
王展怀教授—浙江大学医学院附属第二医院
路灿博士所翻译的本篇摘要旨在探讨双联免疫治疗在MSI-H或dMMR局部晚期结直肠癌新辅助治疗中疗效研究，发现IBI310单抗联合信迪利单抗能够显著改善MSI-H或dMMR结直肠癌患者的pCR率。并且，路医生使用精炼的语言展示出新辅助免疫治疗在局部晚期结直肠癌领域的背景和发展脉络，进而指出本项研究的临床意义和应用前景。同时，也指出本项研究可能的不足，包括未纳入未接受新辅助治疗的患者等。
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