编译：阿文
来源：肿瘤资讯
研发背景：
对于前列腺癌，雄激素受体信号通路是非常重要的。19世纪60年代晚期雄激素受体被发现，从此引起了抗雄药物研发热潮。从1989年到1996年美国FDA批准了3个第一代抗雄药物，分别是氟他胺、比卡鲁按和Nilutamide；应用最广泛的是比卡鲁胺。对于第一代抗雄药物，治疗后大多数患者会出现耐药；耐药机制包括：比卡鲁胺可以诱导野生型雄激素受体的表达，从而使得细胞核内雄激素蛋白水平的升高导致比卡鲁胺由拮抗剂转变为激动剂；雄激素受体共激活因子的表达增加以及雄激素配体结合结构域的突变等。因此研发第二代抗雄药物以克服耐药显得尤为重要，恩杂鲁胺脱颖而出；恩杂鲁胺有几个优势：没有对野生型雄激素受体的激动剂活性、不升高雄激素受体共激活因子的水平，并抑制雄激素受体结合至DNA[2]。相比比卡鲁胺，恩杂鲁胺与雄激素受体的亲和力高５～８倍[5]。
化疗（多西他赛）后关键Ⅲ期研究（AFFIRM）：于2012年8月15日发表于《新英格兰医学杂志》；在2012年8月31日得到美国FDA批准用于治疗化疗后转移性CRPC患者[6,7]。
化疗（多西他赛）前关键Ⅲ期研究（PREVAIL）：于2014年6月1日发表于《新英格兰医学杂志》；在2014年9月10日得到美国FDA批准用于治疗化疗前转移性CRPC患者[8,9]。
头对头比较恩杂鲁胺与比卡鲁胺用于CRPC患者：STRIVE研究
研究目的
恩杂鲁胺已经批准用于转移性CRPC患者，包括化疗后与化疗前。比卡鲁胺广泛应用于非转移性或转移性CRPC患者。该随机对照、双盲、II期研究是头对头比较恩杂鲁胺与比卡鲁胺的疗效与安全性。
研究方法：
396例CRPC患者被随机，包括139例非转移性CRPC与257例转移性CRPC患者：各有198例患者分别分配至恩杂鲁胺160 mg/天组与比卡鲁胺50 mg/天组。两组均继续给予雄激素剥夺治疗（Androgen deprivation therapy, ADT）。主要研究终点为无进展生存PFS。
结果：
相比比卡鲁胺，恩杂鲁胺显著降低进展或死亡风险达76%（风险比为0.24，95% CI, 0.18 - 0.32; P < .001）；两组中位PFS分别为19.4个月和5.7个月。另外恩杂鲁胺显著改善所有关键次要终点：至PSA进展时间（风险比0.19; 95% CI, 0.14 to 0.26; P <.001）；PSA降低≥50%的患者比例（81% v 31%; P < .001）；转移性患者影像学PFS（风险比0.32; 95% CI, 0.21 to 0.50; P < .001）。在非转移性与转移性CRPC亚组患者，恩杂鲁胺均有获益。该研究观察到的安全性事件与既往恩杂鲁胺III期研究是一致的。
结论:
在非转移性或转移性CRPC患者，相比比卡鲁按，恩杂鲁胺显著降低前列腺癌患者进展或死亡风险。
在专家述评中提到另外一项头对头对比恩杂鲁胺与比卡鲁胺用于转移性CRPC患者的随机对照、双盲、II期研究（TERRAIN）；该研究主要研究终点为PFS。相比比卡鲁胺，恩杂鲁胺显著改善PFS（风险比为0.44，95% CI, 0.34 - 0.57; P < .0001）；两组中位PFS分别为15.7个月和5.8个月（该研究于2016年1月在线发表于《柳叶刀肿瘤学杂志》）[2,10]。
总结与启示：
MDV3100是前列腺癌治疗领域的超级明星药物，是由Medivation公司研发的第二代雄激素受体拮抗剂，其作用机制明确（拮抗雄激素受体、）且在作用机制上优于第一代抗雄药物比卡鲁胺（无第一代抗雄药物的激动剂作用）。第一个适应症在2012年8月31日得到美国FDA批准用于治疗化疗后转移性CRPC患者；第二个适应症在2014年9月10日得到美国FDA批准用于治疗化疗前转移性CRPC患者。现在两个高质量的随机对照II期研究均证实了对于CRPC患者（无论转移性还是非转移性），恩杂鲁胺均显著性优效于第一代抗雄药物比卡鲁胺。恩杂鲁胺推荐剂量为160 mg/天（4粒胶囊），可以空腹或与食物同服，并且不需要同时应用类固醇激素药物（阿比特龙必须同时服用类固醇激素）；因此使用非常方便。
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