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魏小磊教授：新一代BTK抑制剂联合IRAK4抑制剂，伴MYD88-L265P淋巴瘤或将迎来治疗新选择

05月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

MYD88^L265P突变是MYD88基因上最常发生的点突变，即第265位的亮氨酸（Leu）被脯氨酸（Pro）替代。既往研究发现，MYD88^L265P突变是B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的重要致癌突变。调查发现，约有85%的淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）/华氏巨球蛋白血症（WM）患者携带MYD88^L265P突变，约有44-73%的结外弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者携带MYD88^L265P突变。除了典型的NF-κB信号通路外，B细胞受体（BCR）信号通路对于携带MYD88突变的B-NHL细胞的存活、增殖和肿瘤发生至关重要。

新一代BTK抑制剂泽布替尼在分子结构上进行了优化升级，降低了脱靶效应，旨在最大化BTK的占有率。因此，在血液肿瘤中，泽布替尼单药和联合治疗的疗效和安全性均更优。【肿瘤资讯】将该研究的重要内容进行整理，并邀请南方医科大学南方医院魏小磊教授进行点评，详情如下。

IRAK4是Toll样受体（TLR）下游的一种蛋白激酶，可通过适配蛋白MYD88进行激活，对导致NF-κB介导的细胞因子和存活因子表达的信号级联至关重要。编码适配蛋白 MYD88 的基因发生体细胞突变在淋巴瘤中较为常见。特别是，MYD88^L265P突变可维持NF-κB的活化，在部分活化B细胞（ABC）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、绝大多数淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）和罕见的边缘区淋巴瘤（MZLs）中都可观察到这种突变。然而，迄今为止，直接抑制 MYD88 的研究尚未取得成功。

Emavusertib（CA-4948）是一种靶向IRAK4抑制剂，已在ABC DLBCL和MZL模型中显示出临床前活性，尤其是在携带MYD88^L265P的患者中。既往研究发现，将 emavusertib 与一代 BTK抑制剂伊布替尼联合使用会产生协同抗肿瘤作用。目前正在进行临床试验，探索将emavusertib 用于血液肿瘤或实体瘤患者的单药或联合治疗方案。然而，由于一代BTK抑制剂伊布替尼可能会产生心脏相关毒性，从而抵消其临床疗效，因此本研究探索了emavusertib与新一代BTK抑制剂泽布替尼和阿可替尼联合用药的疗效和安全性。新一代BTK抑制剂的选择性更高，脱靶抑制更少，因此其疗效和安全性更为优异。

主要研究方法

首先将细胞株暴露于5种浓度递增的单药或复方化合物中 72 小时，随后进行 MTT 检测。根据 Chou-Talalay 组合指数和 MuSyC 算法，与单药相比，联合用药的有益效果被视为协同作用。

IRAK4抑制剂联合新一代BTK抑制剂在伴突变淋巴瘤患者中具有协同抗肿瘤作用

研究者对携带MYD88-L265P突变、来自ABC DLBCL（OCI-Ly-10、TMD8、HBL1）或MZL/LPL（Karpas-1718）的细胞株进行了emavusertib单药或联合泽布替尼或阿可替尼治疗。在所有4种细胞系中，emavusertib与泽布替尼的联合用药以及emavusertib与阿可替尼的联合用药均展现出一定疗效。这也证实了，在MYD88^L265P突变淋巴瘤细胞系中，IRAK4抑制剂emavusertib与新一代BTK抑制剂阿可替尼和泽布替尼联用均可产生协同作用。本研究数据支持对淋巴瘤患者联合使用IRAK4抑制剂和BTK抑制剂进行进一步的临床探索。

大咖点评

魏小磊

副主任医师

南方医科大学南方医院血液科

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

广东省免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员

广东省免疫学会理事

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组成员

目前主要从事淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床和基础研究工作，先后主持国家自然科学基金及省市级基金多项

魏小磊教授：NF-κB是一类广泛存在于细胞中的核转录因子；其主要激活参与炎症、细胞增殖、细胞凋亡等基因的调节，在肿瘤细胞中具有调控肿瘤细胞凋亡和免疫活性的作用。在正常生理过程中，MYD88主要是典型的NF-κB途径中的信号适配器。对于伴MYD88^L265P突变的淋巴瘤患者，MYD88（L265P）的TIR结构域相比野生型被高度激活，增加了下游信号传导和相关复合物的形成。BTK是BCR信号级联中的重要蛋白，在伴MYD88^L265P的淋巴瘤细胞中，BTK与MYD88（L265P）形成复合物，从而增加下游信号传导。

上述研究主要探索了针对伴有MYD88^L265P突变淋巴瘤患者的治疗新方向。研究提供了IRAK4抑制剂emavusertib与新一代BTK抑制剂泽布替尼或阿可替尼联合使用的证据，这可能为携带MYD88^L265P突变的淋巴瘤患者提供新的治疗选择。研究证实了在MYD88^L265P突变的淋巴瘤细胞系中，emavusertib与新一代BTK抑制剂的联合使用具有协同效应。

由于一代BTK抑制剂可能带来的心脏相关副作用，进行了结构优化的新一代BTK抑制剂泽布替尼和阿可替尼的安全性优势可能使得这种联合治疗方案更受青睐。研究结果支持进一步探索IRAK4抑制剂和BTK抑制剂的联合使用，这可能有助于为特定患者群体提供更有效、更安全的个性化治疗方案。

在未来，需要进行更多的临床试验来验证emavusertib与新一代BTK抑制剂联合治疗的安全性和有效性，并确定最佳的药物剂量和治疗方案。另外，研究还应进一步探索MYD88^L265P突变作为预测对这种联合治疗方案反应的生物标志物的可能性。为验证该联合疗法对于淋巴瘤患者的益处，长期随访研究对于评估联合治疗方案的长期疗效和潜在副作用至关重要。除此之外，长期治疗后发生的耐药是淋巴瘤患者目前面临的主要治疗挑战，研究应关注长期治疗中可能出现的耐药性问题，并探索克服耐药性的策略。考虑到药物成本和患者经济负担，未来的研究还应包括对于该新型治疗方案经济性的评估。

在精准治疗时代下，多学科合作必不可少。鼓励跨学科合作，以更全面地评估新治疗方案的潜力。总结来说，这项研究为淋巴瘤治疗领域提供了有价值的线索，并为未来的临床研究和实践指明了方向。随着进一步的临床验证，emavusertib与新一代BTK抑制剂的联合治疗可能成为治疗特定淋巴瘤患者的重要策略。

参考文献

Benjamin A Derman， Jennifer H Cooperrider， Jacalyn Rosenblatt， David Avigan， Murtuza M. Rampurwala， Ajay Major， Theodore Karrison， Ken Jiang， Tadeusz Kubicki， Andrzej J Jakubowiak; Final Analysis of a Phase 2 Trial of Daratumumab， Carfilzomib， Lenalidomide， and Dexamethasone in Newly Diagnosed Multiple Myeloma （NDMM） without Autologous Stem Cell Transplantation （ASCT）. Blood 2023; 142 （Supplement 1）: 4747. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2023-185309

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli

05月27日

侯国栋

平遥兴康医院 | 外科

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