2024年5月17日，肺越寰宇，大咖论道——肺癌前沿诊疗学术交流第一期线上会议圆满召开。此次会议聚焦于抗体偶联药物（ADC）在非小细胞肺癌（NSCLC）领域的临床研究进展与应用，深度探讨了ADC的发展方向和突破。会议特邀多位国内外肺癌领域大咖、权威专家参与学术分享与讨论，共同呈献了一场精彩纷呈的学术盛宴。
开场致辞环节
会议伊始，大会主席上海交通大学附属胸科医院陆舜教授作开场致辞。陆舜教授代表本次会议对香港中文大学医学院Tony Mok教授的参与表示热烈欢迎，并对会议的精彩学术交流及讨论环节表示高度期待。
陆舜教授
学术交流环节
Tony Mok教授
上半场会议的主题是ADC药物的研发进展，Tony Mok教授以“晚期ADC药物的研发趋势和突破”为题进行了学术分享。Tony Mok教授首先强调了针对个体患者应采取适当的个体化用药理念，并指出ADC药物就是一种针对特异肿瘤细胞的精准治疗药物。ADC由单抗、有效载荷和连接子三部分组成，特异性单抗使ADC药物与肿瘤细胞特异性结合，更高的抗体药物比（DAR）可能更有效但也依赖连接子的稳定性；连接子则分为可裂解型与不可裂解型，其中前者在血液中不会释放有效载荷，仅在进入肿瘤微环境后才会释放；有效载荷最终发挥细胞毒作用。ADC通过与表达特异性抗原肿瘤细胞结合，最终在特异性靶病灶发挥细胞毒作用，同时还能通过旁观者效应、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）发挥抗肿瘤作用。
目前，肺癌领域有多种ADC药物在研，热门靶点包括HER2、TROP2、HER3等。其中靶向HER2的ADC药物德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）是全球首个且唯一获批肺癌适应症的ADC药物。DESTINY-Lung01/02/05证实德曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC患者中的持久抗肿瘤活性，且针有望突破HER2突变NSCLC脑转移治疗困境。TROP2 ADC代表药物Dato-DXd是唯一一个在肺癌领域III期注册研究取得阳性结果的ADC药物。III期TROPION-Lung01研究显示Dato-DXd单药与多西他赛相比展现出显著的临床获益，PFS延长近2个月，ORR提升近3倍，且安全性更优。新型ADC U3-1402（HER3-DXd）是一种靶向HER3的ADC，在I期研究中确定的剂量为5.6mg/kg，在57例患者的剂量扩展研究中，HER3-DXd的有效率达到39%，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月。2023 ESMO大会报告的HERTHENA-Lung01研究中，HER3-DXd在EGFR突变NSCLC患者中的ORR达29.8%，中位PFS为5.5个月，中位OS为11.9个月，≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率为64.9%，HER3-DXd对颅内病灶也展示出一定疗效。后续扩大样本的HERTHENA-Lung02研究预计将于今年公布数据。目前研究者也在探索HER3-DXd与奥希替尼的联合使用。此外，针对EGFR×HER3的双特异性抗体BL-B01D1，针对MET靶点的Teliso-V和ABBV-400，针对CEACAM5靶点的Tusamitamab ravtansine等ADC药物也值得关注。
随后，在哈尔滨医科大学附属肿瘤医院孟庆威教授的主持下，浙江大学医学院附属第一医院王懿娜教授、中南大学湘雅二医院吴芳教授、浙江大学医学院附属第二医院夏旸教授与湖南省肿瘤医院张永昌教授参与讨论环节，各位专家围绕ADC在晚期NSCLC治疗领域的应用、小细胞肺癌领域研究进展、ADC联合方案的探索、科研方向等展开了讨论，并发表了各自的学术观点。
孟庆威教授
王懿娜教授表示，靶向HER2、TROP2、HER3的ADC药物在晚期NSCLC的后线治疗领域取得了非常优异的临床研究结果，部分药物已经获得指南推荐，应用前景良好；未来ADC药物与其他疗法的联合可能会有更优的疗效。安全性问题需要注意的是，ADC的作用原理更接近化疗，患者可能无法长期耐受治疗。未来研究方面，ADC或可尝试推进至更早期肺癌治疗阶段。
王懿娜教授
吴芳教授表示，ADC的设计理念是一种“生物导弹”，目标是仅在肿瘤局部发挥化疗的作用，找到更精准的Biomarker有助于ADC更加精准发挥抗肿瘤作用，人工智能未来有希望在该领域提供支持和帮助。吴芳教授认为在ADC药物研究领域，不论是通过联合策略去提高疗效，或是通过Biomarker的探索以期更精准的治疗都是非常有潜力的研究方向。
吴芳教授
夏旸教授表示，一些ADC例如TROP2 ADC发挥作用并不高度依赖于生物标志物的高表达，例如不论表达水平如何，TROP2 ADC药物均显示出疗效。即便针对相同靶点的不同ADC药物，其疗效也会存在一定的差异；而相同的有效载荷和连接子，不同的单克隆抗体，可能会导致不良反应存在一些差异。ADC的结构设计影响疗效这些问题值得深究。
夏旸教授
张永昌教授与Tony Mok教授交流探讨了关于德曲妥珠单抗治疗晚期肺癌的相关临床科研方向，以及临床实践中ADC药物的安全管理经验。
张永昌教授
下半场会议由Tony Mok教授担任主持，中山大学附属第一医院唐可京教授针对“新型药物在NSCLC治疗格局中的新突破”进行了学术讲演。
Tony Mok教授
唐可京教授
目前，ADC药物已经成为肿瘤领域（包括肺癌）相关创新疗法中发展最快的新药类别之一，中国在该领域的研发呈现赶超趋势。ADC药物可克服化疗治疗窗窄及传统靶向治疗易耐药的局限性，可以通过发挥特异性靶向作用、高效杀伤癌细胞作用及抗体部分介导抗肿瘤免疫效应，精准摧毁肿瘤细胞。其中，TROP2、HER2是ADC药物在肺癌治疗领域的热点研究方向。
TROP2是一种高表达于多种实体瘤细胞表面的糖蛋白，与NSCLC不良预后直接相关。目前TROP2 ADC代表药物Dato-DXd、戈沙妥珠单抗与SKB264在结构设计上存在较多差异，Dato-DXd在抗体、载荷、连接子及DAR等方面具有优势，集“精准、强效、安全”于一体。TROPION-Lung01研究是ADC药物在肺癌领域目前首个且唯一获得阳性结果的III期临床研究，研究中针对非鳞癌患者，Dato-DXd组的中位PFS达5.5个月，较多西他赛组提升近2月，降低疾病进展或死亡风险37%（HR=0.63，95%CI：0.51-0.79），其与多西他赛组的6个月PFS率分别为46.6%和28.2%。无论基线是否伴有脑转移或是否携带可靶向基因组改变（AGA），各关键亚组均有获益。目前，NSQ-NSCLC人群的OS数据尚未成熟，但Dato-DXd组已展现出可观的获益趋势，其中位OS为13.4个月，较多西他赛组延长2月，降低疾病死亡风险21%（HR=0.79，95%CI：0.60-1.02）。Dato-DXd组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率较化疗更低，导致剂量减少、停药的TRAEs发生率更低，血液学毒性也更低。TROPION-Lung05研究证实Dato-DXd用于伴AGA经治晚期NSCLC患者具有更优疗效，结果进一步为Dato-DXd在伴AGA晚期NSCLC患者中的优异疗效提供证据。SKB264在经治NSCLC中的探索提示≥3级TRAEs的发生率较高，其抗肿瘤活性需要在III期临床研究中进一步验证。戈沙妥珠单抗用于经治转移性NSCLC的III期EVOKE-01临床研究未能达到OS主要终点。
HER2突变在晚期NSCLC中的发生率约为2%-4%，既往研究显示HER2突变晚期NSCLC患者疗效不佳。德曲妥珠单抗是一种新型ADC，在DESTINY-Lung01研究中，其用于HER2突变晚期NSCLC患者的ORR达到54.9%，并显示出持久的抗肿瘤活性。针对HER2过表达NSCLC，德曲妥珠单抗同样显示出良好的抗肿瘤活性。DESTINY-Lung02研究确定了德曲妥珠单抗的最佳治疗剂量5.4mg/kg，基于DESTINY-Lung02结果，FDA批准其作为首个用于HER2突变NSCLC的靶向疗法在美国上市。DESTINY-Lung01/02汇总分析数据显示出德曲妥珠单抗对脑转移的良好疗效。DESTINY-Lung05研究是一项在中国开展的II期研究，患者接受德曲妥珠单抗的治疗ORR达58.3%。证实了德曲妥珠单抗在HER2突变中国NSCLC患者中的持久抗肿瘤活性。靶向HER2的ADC SHR-A1811在I/II期研究中取得了40%的ORR，42%的患者报告了≥3级TRAEs。目前，2024版国内外权威指南均推荐德曲妥珠单抗作为HER2突变晚期NSCLC患者的后线治疗方案。唐可京教授还分享了双抗类药物的作用机制及探索历程，包括AK104、AK112等药物的进展。
后续的讨论环节由陆军军医大学新桥医院徐智教授担任主持，青岛市中心医院季有信教授、郑州大学第一附属医院王峰教授与山东省肿瘤医院王海永教授围绕TROP2 ADC在NSCLC后线治疗中的差异化竞争与HER2 ADC对临床实践的影响发表了精彩观点。
徐智教授
季有信教授表示，Biomarker丰度可能影响ADC药物的疗效是值得思考和探索的问题。此外通过ADC药物与抗血管生成药物的联合，或许可通过更好的调节肿瘤微环境进一步提升ADC药物更好的发挥抗肿瘤作用。目前德曲妥珠单抗已经为HER2突变晚期NSCLC患者带来了新选择，HER2 ADC药物将继续向前线拓展，未来有望进一步改变HER2突变晚期NSCLC一线治疗的格局。
季有信教授
王峰教授表示，ADC是一种精准化“靶向化疗”，对人群的筛选和治疗更为精准，疗效和安全性方面具有高效低毒的特点。目前ADC药物例如Dato-DXd在后线治疗领域已经战胜化疗，对比化疗显示出明显优势，并有望取代单药化疗。在一线治疗领域探索中，研究者目前正在积极探索寻求ADC联合方案，未来有希望取得阳性结果。期待在精准人群的筛选，并期待相关头对头临床研究及其结果的公布。
王峰教授
王海永教授表示，按驱动基因类型目前晚期NSCLC的一线治疗主要包括以靶向治疗和免疫治疗为基础的方案，以ADC为代表的多种新型药物在后线治疗领域取得进展，III期TROPION-Lung01为Dato-DXd对比化疗用于靶向治疗、免疫治疗及化疗耐药后的优异疗效提供了确证性证据，同时TROPION-Lung05研究为携带AGA的经治NSCLC患者进一步提供了证据。目前HER2突变晚期NSCLC一线治疗主要参考驱动基因阴性患者进行治疗，而ADC的发展已经为后线治疗带来了良好的补充方案，其中德曲妥珠单抗已经进入指南，并被推荐用于HER2突变晚期NSCLC患者的后线治疗。未来研究方面，联合治疗、利用Biomarker进行筛选、耐药机制及更好地进行安全性管理是值得探索和思考的问题。
王海永教授
大会总结
精彩的讨论之后，本次会议走进尾声。Tony Mok教授总结指出，本次会议探讨了诸多关于ADC药物的临床研究进展，以及临床实践中的热点问题，ADC药物未来可期，但目前为止还有较多问题有待进一步探索，期待未来更多研究进展的开展及更多新型药物的出现。
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