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姚煜教授：非小细胞肺癌患者免疫耐药后的困境

05月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

过去10年，免疫检查点抑制剂为驱动基因突变阴性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来新的治疗选择，然而部分患者对免疫治疗不应答，应答患者也最终会出现耐药的困境，免疫经治的晚期NSCLC后线治疗存在巨大的未被满足的医疗需求。本期【肿瘤资讯】邀请西安交通大学第一附属医院姚煜教授解析NSCLC患者免疫耐药后的困境。

姚煜

肿瘤内科主任，主任医师，博士生导师

西安交通大学第一附属医院
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中华肿瘤学会姑息治疗学组副组长
国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
国家肿瘤质控中心抗肿瘤监测专委会委员
中国健康促进基金会肺癌专委会主任委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会副主委
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委
CACA黑色素瘤专委会副主任委员
CSCO肺癌专业委员会常委
CSCO恶性黑色素瘤专业委员会常委
陕西省抗癌协会常务理事
陕西省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
西安市医学会肿瘤学分会主任委员
陕西医学会肿瘤内科专业委员会常委
JCO中文编委

免疫耐药NSCLC后线治疗有待突破

驱动基因阴性NSCLC患者约占整体肺癌人群的40%~50%^[1]，对这部分人群，目前的国内外指南推荐的一线标准治疗选项包含免疫单药、含铂双药化疗或化免联合^[2,3]。然而，临床实践中仍然不可避免的发生免疫耐药或免疫治疗不应答，而在这之后的管理则成为了研究的热点。

在进行一线免疫治疗耐药后，后续不论是进行化疗还是化疗联合免疫治疗，两者疗效都差强人意，整体有效率为10%~15%^[4]。另有荟萃分析表明，免疫单药经治患者再挑战时的疾病缓解率较初次明显降低^[5]。在目前的二线治疗方案中，免疫经治患者尚无推荐的标准治疗方案。鉴于此，当前临床实践中越来越多的研究正积极探索后线治疗的新模式。

曙光初现，多种治疗模式在免疫耐药后不断探索

针对免疫经治的患者后线治疗模式的探索逐步增多，包括ADC、免疫治疗联合抗血管生成疗法，以及多靶点治疗在内的多种策略。尽管一些免疫联合抗血管生成方案在早期试验阶段展示出了一定前景，但最终Ⅲ期临床研究结果未达预期。此外，多项单臂探索试验的疗效也宣告失败。这些结果进一步凸显了继续探索和优化免疫经治驱动基因阴性NSCLC患者治疗方案的必要性。

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一系列大型三期免疫联合抗血管生成研究探索了免疫再挑战在免疫经治患者中的疗效，但都未取得令人满意的成果,

2023年ELCC大会上报道的CONTACT-01^[6] III期研究（n=366）未能证实阿替利珠单抗+卡博替尼方案疗效优于多西他赛单药；
2023年5月24日，Mirati Therapeutics宣布司曲替尼联合纳武利尤单抗治疗NSCLC的III期SAPPHIRE研究^[7]（n=532）在最终分析中未达到显著改善患者总生存期(OS)的主要终点，研究终止；
2023年9月22日，默沙东联合卫材宣布帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗NSCLC的III期LEAP-008研究（n=405）^[8]在最终分析中未达到显著改善患者OS和无进展生存期(PFS)的双终点，随后该研究终止；
……

目前仍在开展的研究方案包括雷莫西尤单抗联合帕博利珠单抗（免疫+抗血管，II期S1800A研究^[9]）、替雷利珠单抗+司曲替尼（免疫+多靶点TRK抑制剂，Ib期SAFFRON-103研究^[10]），但根据目前披露的数据，两项研究的生存获益结果均有限。

双抗及其他新型疗法的联合方案也在驱动基因阴性免疫经治NSCLC患者中展开了系列的探索，尽管有的研究初步展示出了疗效，但大部分试验都是小型研究，疗效仍有待III期临床研究进行验证,

PD-L1/CTLA-4双抗KN046联合仑伐替尼在既往免疫经治患者中的II/III期试验^[11]（n=16）因疗效未达预期而被终止；
2023 ASCO大会上发布的ARTEMIDE-01研究^[12]，首次报道了PD-1/TIGIT双抗在免疫经治NSCLC中的疗效，ORR < 5%；
PD-1/CTLA4双抗(AK104)联合安罗替尼治疗免疫经治晚期NSCLC疗效不佳，ORR仅16.7%^[13]；
PD-1/VEGF双抗AK112联合化疗在免疫+铂类化疗失败的晚期NSCLC ORR达到了40%^[14]，但限于证据级别有限，仍需III期临床进一步验证疗效;
2022年ASCO报道AMBER研究^[15]结果,TIM-3抑制剂联合PD-1抑制剂在经治实体瘤疗效初显，但由于试验中纳入的肺癌患者较少，需要更多数据来确认这一疗效；
2023 ELCC报道了TACTI-002研究^[16]最终结果，LAG-3蛋白Efti+帕博利珠单抗在PD-1单抗耐药患者中疗效不佳，ORR仅为8.3%；
……

总体而言，免疫检查点抑制剂的应用为驱动基因突变阴性NSCLC患者带来了更丰富的治疗选择，但免疫耐药后的治疗困境仍然亟待解决。目前的一些小型后线治疗方案探索包括免疫治疗联合抗血管生成疗法以及多靶点治疗等，虽然部分研究展示了一定的疗效，但多数研究的结果未达到预期。

未来，针对免疫经治患者的治疗策略仍需进一步探索和优化。抗体偶联药物（ADC）、新型双抗、多靶点治疗及联合治疗的方案有望带来新的突破。此外，生物标志物的筛选和精准医疗的发展也将在个体化治疗中发挥重要作用。通过不断的研究和创新，期望能够找到更为有效的治疗方案，为免疫耐药的NSCLC患者带来新的希望和更长的生存期。

参考文献

1. Chen P, et al. Cancer Commun(Lond).2022 Oct;42(10):937-970.
2. CSO0非小细胞肺癌诊疗指南2023.
3. NCCN非小细胞肺癌2024 V1.
4. Real-world outcomes after second-line treatment in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients treated with immunotherapy.
5. Xu S, et al. JTO Clin Res Rep. 2022 Mar 19,3(4)100309.
6. Joel Neal et al. CONTACT-01: Efficacy and safety from a phase III study of atezolizumab (atezo) + cabozantinib (cabo) vs docetaxel (doc) monotherapy in patients (pts) with metastatic NSCLC (mNSCLC) previously treated with checkpoint inhibitors and chemotherapy. 2023 ELCC Abstract 6O.
7. https://ir.mirati.com/press-releases/press-release-details/2023/Mirati-Therapeutics-Provides-Update-on-the-Phase-3-SAPPHIRE-Study-Evaluating-Sitravatinib-in-Combination-with-OPDIVO/default.aspx
8. https://www.merck.com/news/merck-and-eisai-provide-update-on-two-phase-3-trials-evaluating-keytruda-pembrolizumab-plus-lenvima-lenvatinib-in-patients-with-certain-types-of-metastatic-non-small-cell-lung-cancer/
9. Reckamp, KL Redman MW, Dragnev KH, et al. Overall survival from a phase II randomized study of ramucirumab plus pembrolizumab versus standard of care for advanced non–small cell lung cancer previously treated with immunotherapy: Lung-MAP nonmatched substudy S1800A. J Clin Oncol. 2022;40(suppl 16):9004. doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9004
10. Zhao J, et al. J Immunother Cancer 2023;11:e006055
11. https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05001724
12. Khistoffer Rohrtberg, et al. 2023 ASCO abstract poster 9050.
13. L Wu , et al. Annals of Oncology 2021; 32 (suppl 5): S949-S1039.
14. Yuanyuan Zhao, et al. eClinicalMedicine.2023; 62: 102106.
15. GS Falchook, et al. JCO 40, no 16 suppl (June 01,2022)2504-2504.
16. Majem M, et al. 2023 ELCC Abstract 11MO.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy

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