2023年11月，淋巴瘤治疗领域迎来了一个里程碑事件：国内首款CD20/CD3双特异性抗体（简称：双抗）药物格菲妥单抗在中国获批，单药用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）成人患者。这标志着我国淋巴瘤治疗进入了“双抗时代”。为进一步提升广大医疗工作者对双抗药物的了解，提升双抗药物临床应用的规范化水平，【肿瘤资讯】特别推出“全景双抗”医生教育专栏，旨在赋能医患，助力解锁治愈密码。本期特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所赵东陆教授针对“格菲妥单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤临床用药指导原则”展开精彩讲解，以供参考。
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CSCO淋巴瘤专家委员会常委、副秘书长
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组副组长
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
中国抗癌协会淋巴瘤整合康复专业委员会常委
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤血液病专业委员会委员
中国老年医学会血液学分会常委
中国医药学会血液学分会淋巴瘤学组委员
黑龙江省医学会淋巴瘤分委会委员
黑龙江省医学会血液内科委员会委员
黑龙江省医师协会淋巴瘤 骨髓瘤委会常委
黑龙江省医师协会血液内科专业委会委员
黑龙江省抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委
黑龙江省医疗保健国际交流促进会淋巴瘤及免疫治疗专业委员会副主委
2014年-2015年作为访问学者在美国MD Anderson肿瘤中心进修学习
格菲妥单抗作用机制及药理机制
双特异性抗体是淋巴瘤免疫治疗的创新药物，格菲妥单抗作为首款2：1结构双特异性抗体，具有独特的作用机制和药理特征，目前已在我国获批用于治疗接受过至少二线系统性治疗的R/R DLBCL。
作用机制：格菲妥单抗是一种靶向CD20×CD3、全长、全人源化的IgG1样双特异性抗体，以2：1（CD20:CD3）的独特分子形式高亲和力地与B细胞表面表达的CD20二价结合，通过CD3抗原结合位点与T细胞表面的T细胞受体（TCR）复合物组分CD3结合，介导免疫突触形成，随后诱导T细胞活化和增殖、细胞因子分泌和细胞裂解蛋白释放，最终诱导表达CD20的B细胞裂解死亡[1]。格菲妥单抗通过引入“PG LALA”突变（PG LALA指的是抗体Fc区域的一种特定突变，Fc区域中的两个氨基酸，脯氨酸（P）和甘氨酸（G），分别被亮氨酸（L）和丙氨酸（A）替换。这种突变也被称为双重突变或“P234G / L235A”突变），维持与新生儿Fc受体（FcRn）结合，从而延长半衰期[1]。格菲妥单抗为独特的2:1构型，使其相比1:1抗体具有更强的靶点结合能力和更强的肿瘤细胞杀伤作用，其肿瘤细胞溶解效能约为1:1抗体的40倍[1]。
图1. 格菲妥单抗分子结构
药代动力学（PK）：格菲妥单抗血清浓度在输注结束时达到峰值（Cmax），并以双指数方式降低，其表观半衰期为6-11天。在所研究的剂量范围（0.005～30mg）内，格菲妥单抗PK呈线性关系；在治疗周期内，多次给药不会造成剂量蓄积[2]。奥妥珠单抗（用于格菲妥单抗输注前的预处理以耗竭外周血B淋巴细胞，减少细胞因子释放）和格菲妥单抗竞争性结合CD20，但随着奥妥珠单抗血清浓度下降，格菲妥单抗与CD20表位结合增加，并显示出强效的抗肿瘤活性[2]。格菲妥单抗在中国人群（YO42610）和全球人群（NP30179）关键队列之间的PK特征相当[2,3]。
药效动力学（PD）：在效靶比（E：T）较低（0.02～0.8）的情况下，格菲妥单抗仍具有高效的抗肿瘤活性。在第1周期，格菲妥单抗输注后6小时观察到血浆IL-6水平一过性升高，在输注后20小时仍保持较高水平，并在下一次输注前恢复至基线水平。格菲妥单抗输注后可观察到所有患者外周循环T细胞短期内迅速减少，输注后6小时达最低值。直至第5周期，在给予≥0.6mg固定剂量格菲妥单抗队列中，患者T细胞活化标志物升高2-4倍，提示长期T细胞活化[1]。
格菲妥单抗适应证及用法用量
基于一项单臂临床试验的结果，国家药品监督管理局附条件批准格菲妥单抗用于治疗既往接受过至少二线系统性治疗的R/R DLBCL成年患者。
预处理方案：必须在第1周期第1天（即格菲妥单抗治疗开始之前7天）接受1000mg奥妥珠单抗单剂给药进行预处理，用以消耗外周血和淋巴组织中的B细胞，并减少外周血T细胞的激活和细胞因子释放，从而增加格菲妥单抗给药的安全性。
预防用药和前驱用药：为降低CRS风险，患者还应在格菲妥单抗输注前接受前驱用药，并充分水化。具体前驱用药剂量及给药时机见表1。推荐在输注格菲妥单抗前至少1小时接受20mg地塞米松预处理，可有效减少所有级别和≥2级CRS发生。在第1周期和第2周期格菲妥单抗输注前，必须确保已备好至少1剂托珠单抗以防CRS治疗需要，在上一剂托珠单抗给药后必须确保8小时内可获得额外剂次的托珠单抗[4]。
表1. 格菲妥单抗输注前的前驱用药及给药时机
用法用量：格菲妥单抗第1个周期起始剂量为2.5mg，以阶梯剂量递增，直到推荐剂量30mg；具体方案见表2，延迟治疗的剂量调整方案见表3[4]。患者应接受格菲妥单抗共12个周期（约8.3个月）治疗，除非疾病进展或出现不可管理的不良反应。
表2. 格菲妥单抗单药治疗给药方案
表3. 格菲妥单抗延迟或遗漏给药的剂量调整方案
疗效评估：因格菲妥单抗的治疗周期不同于常规化疗，在临床试验中影像学评估时间为筛选期，第2、5和8个周期治疗后及治疗结束时；治疗结束后每6个月一次，直到疾病进展。
格菲妥单抗治疗R/R DLBCL的临床研究数据解读
格菲妥单抗单药三线治疗成人R/R DLBCL（全球人群）
缓解率：IRC评估的完全缓解率（CRR）和客观缓解率（ORR）为40%（无论患者既往是否接受过CAR-T治疗均获得较高的CR率（接受过，37%；未接受过，42%）和52%，首次达到CR的中位时间为42天[5]
缓解持续时间：中位缓解时间（DoR）18.4个月，中位完全缓解时间（DoCR） 26.9个月[5]
无进展生存（PFS）和总生存期（OS）：中位PFS 4.9个月，中位OS 11.5个月（含5例因Covid-19死亡病例）。第3周期前达CR的患者中位PFS 31.1个月，2年OS率为73.4%；EOT时持CR的患者，其18个月PFS率和OS率分别为66.6%和80.7%[5]
安全性：CRS（所有级别 64%；≥3级 4%）、可能与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）一致的神经毒性（NT）（≥3级 2.6%）[5]
格菲妥单抗单药三线治疗成人R/R DLBCL（中国人群）
缓解率：IRC评估的CRR和ORR为51.9%和66.7%，首次达到CR的中位时间为43天[3]
缓解持续时间：中位DoR为14.4个月，中位DoCR 未达到[3]
PFS和OS：中位PFS 8.6个月，中位OS 未达到[3]
安全性：CRS（所有级别 63.3%；≥3级 3%）、可能与ICANS一致的NT（0%）[3]
其他R/R DLBCL研究进展梳理
格菲妥单抗联合化疗二线治疗不适合ASCT的R/R DLBCL：Glofit-GemOx vs R-GemOx，该研究在我国已完成入组。
格菲妥单抗联合维泊妥珠单抗二线治疗R/R DLBCL：最佳ORR为80.2%，最佳CR率为59.5%。中位PFS为10.4个月，中位DoCR为28.6个月。CRS发生率为45.9%，≥3级 0.8%，可能与ICANS一致的NT均为1～2级。
格菲妥单抗联合小分子靶向药二线治疗R/R DLBCL：格菲妥单抗联合poseltinib和来那度胺，目前公布的6例患者在第2个周期治疗结束时均达到客观缓解，4例最佳疗效CR，中位DOR为4个月；常见的不良事件是皮疹。
格菲妥单抗联合化疗二线治疗适合ASCT或CAR-T的R/R DLBCL：Glofit-R-ICE，该研究正在入组中。
图2. 格菲妥单抗治疗其它R/R DLBCL的临床研究
AE管理策略
（1）必须监测所有患者在输注期间和完成首次格菲妥单抗（第1个周期第8天2.5 mg）输注后至少10h内的潜在CRS体征和症状。应对既往给药后发生≥2级CRS的患者在输注完成后进行监测[4]
（2）必须告知所有患者关于CRS的风险、体征和症状，并建议在发生CRS体征和症状时立即联系医务人员。
（3）护理人员需做好患者教育，告知并监督患者及家属做好输注后的注意事项。
（4）出现不良反应时，暂停格菲妥单抗治疗，予以对症支持治疗，直至血液学不良反应缓解至CTCAE≤2级或非血液学不良反应≤1级，可考虑恢复用药，并应依据推迟治疗时间调整给药剂量。发生4级非血液学不良反应应终止格菲妥单抗治疗。格菲妥单抗输注后可能出现的CRS、神经毒性、感染、中性粒细胞减少症、血小板减少症、燃瘤反应和肿瘤溶解综合征等不良反应管理策略详见图3
CRS
CRS常见表现为发热、心动过速、低血压、寒战和缺氧等，若考虑患者发生 CRS，医生需要排除引起以上相似症状的其他原因如感染、肿瘤进展、输注相关反应，虽然 CRS 可能延迟发病，但很少在治疗开始14 d后出现，在此时间窗之外表现出与CRS一致症状的患者应仔细评估是否有其他原因。
双特异性抗体具有“首剂效应”，大多数CRS发生在首次给药后24 h内，随后发生率和严重程度显著下降。格菲妥单抗 CRS 主要发生在前 3 次给药时。CRS⁃RS.5p模型是基于5个基线因素［包括年龄、乳酸脱氢酶水平、白细胞计数、Ann Arbor分期以及垂直直径乘积之和（SPD）］的 CRS 简化预测模型，可预测在首剂格菲妥单抗治疗后≥2 级 CRS 风险，可作为≥2 级CRS高危患者住院治疗的实用参考工具神经系统不良反应（NT）。
格菲妥单抗输注后应进行严格CRS监测，出现时应及时干预，CRS往往可逆转。可根据美国移植和细胞治疗协会（ASTCT）CRS分级量表进行分级，针对不同等级CRS的管理方案见表4。
表4. 格菲妥单抗使用中针对不同等级CRS的管理方案
神经系统不良反应（NT）
应用格菲妥单抗可能发生与 T 细胞过度激活相关的神经系统不良反应（包括ICANS和其他神经不良反应），如谵妄、语言障碍、嗜睡、注意力不集中、意识模糊、癫痫发作、脑水肿等。NP30179 研究中 ICANS样神经不良反应较少见（发生率 8%；≥3 级发生率3%），其中仅 3 例与格菲妥单抗治疗有关。若发生ICANS，可参考欧洲血液和骨髓移植协会（EBMT）相关推荐及北京大学肿瘤医院神经不良反应处理路径，首先应注意排除可导致神经不良反应症状的其他原因，并请神经科进行会诊。针对不同等级 NT 的管理方案见表5。
表5. 格菲妥单抗使用中针对不同等级CRS的管理方案
感染
伴有活动性感染的患者（包括新型冠状病毒感染）避免应用格菲妥单抗，伴有慢性或复发性感染史、患有易感基础疾病或既往接受过重度免疫抑制治疗的患者慎用。在格菲妥单抗治疗前和治疗期间，需监测患者并发感染的可能［包括乙型肝炎病毒（HBV）再激活］并适当治疗。经验性的抗感染治疗和机构的抗感染治疗规程不应因假定为 CRS 而推迟。发生活动性感染时应暂停格菲妥单抗治疗，直至感染消退。
一项回顾性研究显示，在采用 HBV预防措施后，格菲妥单抗治疗期间该队列未发生 HBV 再激活事件。建议格菲妥单抗治疗前筛查患者乙型肝炎状况，对于 HBV 血清学检查阳性患者应咨询肝病专科医生，并按照医疗规范接受监测和管理，可参考《中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南 2023版》［19］和《中国淋巴瘤合并 HBV 感染患者管理专家共识》。同时，在格菲妥单抗治疗前和治疗期间需监测 HBV再激活的可能性，并进行适当治疗。
中性粒细胞减少症
中性粒细胞减少症是 NP30179 研究中最常见的严重不良反应，但大多数未导致治疗中断。2.6%的患者报告了发热性中性粒细胞减少症，大多数中性粒细胞减少患者（79.3%）接受了粒细胞集落刺激因子（G⁃CSF）治疗。可参考欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和 CSCO 的
指南进行风险分层管理，对高风险患者预防性应用G⁃CSF。若患者出现发热性中性粒细胞减少，需评估感染情况，治疗性应用G⁃CSF和经验性应用抗菌药物。
血小板减少症
血小板减少症是 NP30179 研究队列中很常见的不良反应之一，任何级别的血小板减少症发生率为24.7%，3～4 级发生率为 7.8%［5］。若患者出现血小板减少症，需及时鉴别原因，若确定为格菲妥单抗治疗相关，可根据2023版CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南，并结合临床，对血小板减少症进行管理和治疗，可考虑停用格菲妥单抗，并予以输注血小板、升血小板药物治疗等。
燃瘤反应
在接受格菲妥单抗治疗的患者中已有燃瘤反应的报告（NP30179研究中发生率11.0%，大多数发生在第1个周期），其临床表现包括局部疼痛和肿胀、呼吸困难等。燃瘤反应可能是格菲妥单抗给药后T细胞进入肿瘤部位所致，并不意味着治疗失败或肿瘤进展。目前尚未确定燃瘤反应的特定风险因素，但对于伴有靠近气道和（或）重要器官的巨大肿瘤患者，继发于燃瘤反应的巨块效应可引起器官损害和发病风险增高。建议监测和评价关键解剖部位（如大血管、气管支气管树和上呼吸道、心脏和心包、消化道）的燃瘤反应，并根据临床指征进行管理，若发生燃瘤反应可考虑进一步采用药物或手术管理（如抗炎药、呼吸道管理、减压、气管造口术、支架置入术、延长住院时间等）。
肿瘤溶解综合征
TLS可引发急性肾损伤、心律失常等威胁生命的并发症。伴有大包块的高级别 DLBCL 患者（乳酸脱氢酶高于正常水平2倍或CT显示肿瘤长径＞10 cm）、肾损害或对别嘌呤醇过敏的患者都视为 TLS 高风险。治疗前应进行 TLS 预防管理，包括积极补液、纠正电解质异常、抗高尿酸血症治疗和支持性治疗，并密切关注高风险患者的电解质状态、水合和肾功能，可考虑在输注前预防性使用抗高尿酸血症药物和充分水化。TLS 的治疗包括纠正电解质紊乱、维持体液平衡等支持治疗，必要时透析治疗。
特殊人群用药
≥65岁的患者、轻度或者中度肾功能不全（肌酐清除率≥30 ml/min且＜90ml/min）患者、轻度肝功能不全（总胆红素＞正常值上限（ULN）且≤1.5倍ULN，或天冬氨酸氨基转移酶＞ULN）患者无需调整剂量。目前尚未明确儿童患者、重度肾功能不全患者、中度或重度肝功能不全患者、妊娠期患者、哺乳期患者使用格菲妥单抗的疗效和安全性。建议女性在格菲妥单抗治疗期间和末次给药后2个月内停止哺乳[4]。
总结
格菲妥单抗是DLBCL领域首个获批上市的双特异性抗体，为R/R DLBCL患者带来了全新的治疗选择，其独特的“2:1”构型为显著的疗效和安全性优势奠定了基础，目前已经在国内获批R/R DLBCL适应证。此外，一系列格菲妥单抗联合方案的临床研究也正在开展中。随着越来越多临床研究和长期随访数据的公布，格菲妥单抗的临床用药经验将不断丰富，为临床医生规范合理用药提供更多借鉴，为更多患者带来临床获益。
1. Bacac M, Colombetti S, Herter S, et al. CD20-TCB with Obinutuzumab Pretreatment as Next-Generation Treatment of Hematologic Malignancies[J]. Clin Cancer Res, 2018, 24(19):4785-4797.
2. Hutchings M, Morschhauser F, Iacoboni G, et al. Glofitamab, a Novel, Bivalent CD20-Targeting T-Cell-Engaging Bispecific Antibody, Induces Durable Complete Remissions in Relapsed or Refractory B-Cell Lymphoma: A Phase I Trial[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(18):1959-1970.
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4. 上海罗氏制药有限公司.格菲妥单抗说明书
5. Hutchings M, Carlo-Stella C, Morschhauser F, et al. Glofitamab Monotherapy in Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma: Extended Follow-Up from a Pivotal Phase II Study and Subgroup Analyses in Patients with Prior Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy and by Baseline Total Metabolic Tumor Volume[J]. Blood, 2023, 142 Suppl 1: 433.
6. 中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤专家委员会.格菲妥单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤临床用药指导原则(2024年版)[J].白血病·淋巴瘤, 2024, 33(5):257-264.DOI:10.3760/ema.j.cn115356-20240205-00020.
往期精彩回顾：
【1】【格物学院|第一期】张薇教授：从分子结构和作用机制出发，探讨双抗在淋巴瘤治疗中如何发光发热？
【2】【格物学院|第二期】景红梅教授：CD20/CD3 双抗在3L+ DLBCL的应用——全球及中国人群最新数据分享
【3】【格物学院|第三期】许彭鹏教授：NCCN指南更新解读——支持在DLBCL中使用格菲妥单抗
【4】【格物学院|第四期】范磊教授：CD20/CD3联合治疗在2L+DLBCL的应用、探索与思考
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普
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