骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴环形铁粒幼细胞及血小板增多（MDS/MPN-RS-T）是MDS/MPN的一种罕见亚型，占MDS不到1%，其临床特征包括骨髓环形铁粒幼细胞（RS）≥15%和持续血小板增多，中位生存期约为75个月。鉴于MDS/MPN-RS-T中SF3B1的高频率突变及其与骨髓RS之间的相关性，2022年世界卫生组织（WHO）诊断分型标准将RS<15%且SF3B1突变阳性的患者重新归类为MDS/MPN伴SF3B1突变和血小板增多（MDS/MPN-SF3B1-T）。尽管既往的研究表明，年龄>80岁、血红蛋白（Hb）<100g/L、异常核型和ASXL1和/或SETBP1突变等是MDS/MPN-RS-T患者生存的不良预后因素，但相关的预后积分系统均未得到进一步验证，此外，患者纳入上述队列的原则均基于2008年或2016年WHO诊断分型标准。
基于此，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）肖志坚/徐泽锋教授团队开展了一项研究，根据2022年WHO诊断分型标准，该研究共纳入2006年6月至2023年8月于该院就诊的180例MDS/MPN-SF3B1-T的患者，其中122例患者就诊时有二代测序数据，该研究基于所有患者（训练队列1，n=180）和有二代测序数据的患者（训练队列2，n=122）分别建立了临床预后模型和临床-分子预后模型，并以cBioPortal平台上纳入分子遗传学的国际预后积分系统（IPSS-M）队列中的43例MDS/MPN-RS-T患者作为外部验证队列。近日，该研究结果已发表于Leukemia杂志。
根据2022年WHO分类的MDS/MPN-SF3B1-T临床特征和分子图谱
MDS/MPN-SF3B1-T患者确诊时的中位年龄为65岁（57~70岁），中位Hb、中位血小板计数（PLT）和中位骨髓RS分别为74 g/L（63~88 g/L）、552×109/L（487~718×109/L）和38%（24~57%）。
在本研究中，有169例患者的细胞遗传学数据可供评估。共有135例（79.9%）患者的核型正常，5例（3.0%）患者具有复杂核型。在134例（89.3%）患者中检测到SF3B1突变。SF3B1的特定突变包括K700E（61.2%）、K666N/R/E/M/Q/T（18.7%）、H625C/G/H/L（9.0%）和H662Q/Y（8.2%）（图1A）。
在接受NGS检测的122例患者中，MDS/MPN-SF3B1-T的常见突变基因包括 SF3B1（93.4%）、JAK2（32.8%）、TET2（29.5%）、DNMT3A（21.3%）、ASXL1（17.2%）、TP53（8.2%）、MPL（6.6%）、SETBP1（6.6%）和 SRSF2（4.9%）（图1B）。
对MDS/MPN-SF3B1-T中不同基因突变的相关性分析表明，任何两个基因突变的相关系数均低于0.3（P>0.05），表明相关性较弱。46例（37.7%）患者同时携带SF3B1和MPN驱动基因突变，其中2例患者同时携带SF3B1、JAK2和MPL突变。
与Mayo-Moffitt队列中诊断为MDS/MPN-RS-T的患者（n=158）相比，本研究队列中符合2022 WHO定义的MDS/MPN-SF3B1-T的患者（训练队列1，n=180）的中位年龄更小（65岁 vs. 71岁），中位Hb更低（74g/L vs. 95g/L），TET2突变的比例更高（29. 5% vs. 7.0%，P=0.003）。
图1. 按BM RS百分比分类的180例MDS/MPN-SF3B1-T患者的临床和实验室特征
骨髓RS<15%和骨髓RS≥15%的MDS/MPN-SF3B1-T患者比较
研究人员将180例MDS/MPN-SF3B1-T患者分为两组：骨髓RS<15%的患者（n=24）和骨髓RS≥15%的患者（n=156）。通过NGS或Sanger测序，在24例骨髓RS<15%的患者中至少检测到一个SF3B1基因突变。骨髓RS<15%的患者中男性比例更高（83.3% vs.54.5%，P=0.008），中位乳酸脱氢酶水平更高（300.5 U/L vs. 204.2 U/L，P=0.002）。
两组患者在诊断年龄、血细胞计数、核型分层或分子图谱方面无明显差异。1例骨髓RS<15%的患者和15例骨髓RS≥15%的患者失去随访。骨髓RS<15%患者的中位OS（n=23；41个月）明显低于骨髓RS≥15%患者（n=141；76个月)(P<0.001）（图2）。然而，骨髓RS 5~15%的患者（n=12；41个月）与骨髓RS<5%的患者（n=11；38个月）相比，中位OS没有差异（P=0.905）。
图2. MDS/MPN-SF3B1-T患者中骨髓RS≥15%的患者与骨髓RS<15%的患者生存率比较
MDS/MPN-SF3B1-T患者的OS预后因素
所有MDS/MPN-SF3B1-T患者的中位OS为69个月。确诊后发生白血病转化和血栓事件的患者分别为11例（8.7%）和4例（4.0%）。
OS的单变量分析显示，年龄≥65岁（P<0.001）、Hb<80g/L（P=0.090）、PLT≥800×109/L（P=0.087）、骨髓RS<15%（P<0.001）、IPSS-R细胞遗传学类别中级/差/极差（P=0.005）、SETBP1突变（P=0.061）和SRSF2突变（P<0.001）与患者生存率低有关。
在训练队列1（n=180）中，将年龄≥65岁、Hb<80g/L、PLT≥800×109/L、骨髓RS<15%、IPSS-R细胞遗传学类别中级/差/极差均纳入多变量分析。基于这5个变量，研究人员建立了一个临床生存模型，其中年龄≥65岁、Hb<80g/L、PLT≥800×109/L、骨髓RS<15%、IPSS-R细胞遗传学类别中级/差/极差分别占1分、1分、1分、2分和1分（表2）。
表2. 临床生存模型和临床分子生存模型中的变量分配
然后，将患者分为三个风险级别：低危（0~1分，n=66，中位OS：96个月）、中危（2~3分，n=73，中位OS：64个月）和高危（≥4分，n=15，中位OS：36个月），其中低危与中危的生存率有显著差异（低危 vs. 中危，P<0.001；低危与高危，P<0.001；中危 vs. 高危，P=0.001；图3A）。
在训练队列2（n=122）中，年龄≥65岁、Hb<80 g/L、PLT≥800×109/L、骨髓RS<15%、IPSS-R细胞遗传学类别中级/差/极差、SRSF2突变和SETBP1突变根据前面的单变量分析结果被纳入随后的多变量分析。研究人员建立了另一个包括上述7个变量的临床-分子生存模型（表 2），并将训练队列2中的患者分为三个风险级别：低危（0~1分，n=45，中位OS未达到）、中危（2~3分，n=47，中位OS：65个月）和高危（≥4分，n=18，中位OS：30个月），其中低危与中危的生存率有显著差异（低危 vs. 中危，P=0.011；低危 vs. 高危，P<0.001；中危 vs.高危，P<0.001）（图3B）。
图3. 训练队列1和2的OS估计值
为了比较临床生存模型和临床-分子生存模型的鉴别力，研究人员还将临床生存模型应用于训练队列2，发现临床生存模型也可以将训练队列2中的患者分为三个风险级别，其生存率有显著差异。在训练队列2 中，用C指数衡量，临床-分子生存模型的判别能力优于临床生存模型（C指数，0.722 vs. 0.695）。
将临床生存模型和临床分子生存模型应用于验证队列。验证队列中有41例患者的OS数据。虽然验证队列中被归类为高危的患者很少，但根据临床生存模型（P=0.027）和临床-分子生存模型（P=0.013），不同风险类别的生存率存在显著差异。在验证队列中，临床-分子生存模型的表现也优于临床生存模型（C指数，0.688 vs. 0.677）。
总结
总之，与骨髓RS≥15%的MDS/MPN-SF3B1-T患者相比，骨髓RS<15%且SF3B1突变的患者生存率更低。此外，本研究还为根据2022年WHO分类为MDS/MPN-SF3B1-T患者建立了生存模型，这将有助于临床医生对MDS/MPN-SF3B1-T患者进行风险分级，实现个体化治疗。
Li F, Qin T, Li B, et al. Predicting survival in patients with myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms with SF3B1 mutation and thrombocytosis[J]. Leukemia, 2024: 1-8.
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