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【中国好声音】主鸿鹄教授团队最新发文，Ph+急性淋巴细胞白血病无化疗方案的进展一览！

05月09日

作者：主鸿鹄教授团队

来源：Journal of Hematology&Oncology

在过去二十年中，费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）成人患者的治疗取得了相当大的进展。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物、贝林妥欧单抗（blinatumomab）和维奈克拉（venetoclax）等新药的出现，促进了Ph+ALL治疗从强化疗到无化疗的转化，无化疗治疗理念亦是未来成人Ph+ALL治疗的新趋势。涉及TKI、贝林妥欧单抗以及维奈克拉的几项前瞻性研究均显示出较高的临床缓解率，以及极具治愈潜力的无进展生存期（PFS）。近期，首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主鸿鹄教授团队在Journal of Hematology&Oncology杂志发布最新综述，对2023年美国血液学会（ASH）年会上成人Ph+ALL患者的无化疗治疗方案的最新进展进行综述。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

2023ASH年会——成人Ph+ALL患者的无化疗方案的最新进展

现阶段，TKI联合激素治疗治疗Ph+ALL成人患者可以取得较高的缓解率，毒副作用较小，但其治愈率仍不理想。目前，学者们致力于设计一类无化疗方案策略，将免疫治疗和小分子药物等新治药物纳入其中，以期提高成人Ph+ALL的临床治愈率。

本文总结了2023年ASH年会上关于无化疗治疗方案的最新进展。图1展示了部分研究的方案，表1列出了其结果。

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图1：部分研究方案

表1：部分研究结果

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以贝林妥欧单抗为基础的无化疗方案

贝林妥欧单抗因其“是否能有效清除可测量残留病变（MRD）”而受到临床的广泛关注。然而，贝林妥欧单抗临床应用的最佳时机尚未确定。D-ALBA试验招募了63例新诊断成人Ph+ALL患者，患者先接受了为期85天的类固醇和达沙替尼联合治疗，随后接受了2～5个周期的贝林妥欧单抗与达沙替尼的联合治疗，同时接受了12剂次的鞘内（IT）化疗。诱导治疗期间，15例（24%）患者在达沙替尼单药治疗期间MRD增加，其中6例携带T315I突变，1例携带E255K突变。中位随访53个月，研究中发生了9次复发：4次为血液学复发，4次涉及中枢神经系统（CNS）和1次淋巴结复发。24例（39%）患者在首次完全缓解（CR1）时进行了异基因造血干细胞移植（allo-SCT）。估计4年总生存率（OS）和无病生存率分别为80.7%和75.8%。为了加速MRD清除并在早期抑制耐药克隆体，BLISSPHALL试验设计在初诊Ph+ALL患者早期引入（治疗6周内）引入贝林妥欧单抗治疗。在诱导治疗期间，没有患者显示MRD增加。4例（24%）患者在CR1中进行了allo-SCT。随访中位数为11.7个月，2例患者复发，其中包括1例携带T315I突变的患者经历了髓外复发，但并没有出现死亡。

为了抑制T315I克隆和减少CNS复发，目前各大研究机构正在设计及开展第三代TKIs、添加化疗或增加IT化疗剂量的临床研究。

有学者探索了一种联合治疗策略：使用1～2个周期的Ponatinib联合贝林妥欧单抗和4个周期的HD-MTX/ID-Ara-C化疗，该治疗方案在达沙替尼为基础的诱导治疗之后进行。在该研究中，3例（21%）患者在CR1中进行了allo-SCT。中位随访时间为15个月，没有发生复发或死亡。
在GIMEMAALL2820试验的试验组（n=58）中，将达沙替尼替换为Ponatinib，该药物给药70天，随后进行≥2个周期的贝林妥欧单抗整合治疗和15剂次的IT化疗。中位随访时间为6.1个月，仅1例CD19+且有T315I突变的患者复发。
在MDACC进行的试验（n=62）中，患者接受了多达5个周期的贝林妥欧单抗与Ponatinib联合治疗，随后进行了5个周期的Ponatinib和12次IT化疗。中位随访时间为17个月，6例（10%）患者复发：2次为血液学复发，1次仅为髓外复发，3次仅为CNS复发。仅1例（3%）患者在CR1中进行了allo-SCT，估计2年无事件生存率（EFS）和OS率分别为77%和89%。
在另一项研究中，有学者将一种新型第三代TKI抑制剂olvembatinib，与贝林妥欧单抗联合使用，随后进行了额外周期的治疗或allo-SCT（n=13）；8例（61.5%）患者在CR1中进行了allo-SCT。随访中位数为7个月，1例有E255V突变的患者在allo-SCT后复发。6个月的OS和EFS分别为100%和87.5%。

值得注意的是，在使用Ponatinib加贝林妥欧单抗的研究中，少数患者接受allo-SCT的比例显著下降，然而Ph+ALL患者的生存情况未受影响或甚至有所改善。在精准治疗时代，allo-SCT作为一线治疗的地位受到了“极大的冲击”，各类新型治疗策略似乎可以带给成年Ph+ALL患者更多临床获益，未来我们仍需要大型临床研究的证据来得出更为确定的结论。

非贝林妥欧单抗为基础的无化疗方案

基于维奈克拉与CAR-T细胞疗法，为成人Ph+ALL提供了一种非化疗的治疗方案。研究成果显示，该方案具有较高的缓解率以及潜在的生存优势，但由于随访时间有限，其长期疗效有待进一步观察与验证。值得一提的是，在包括维奈克拉的治疗方案中，部分研究采用了含有长春地辛/长春新碱的化疗药物。另一种新方案是在达沙替尼/类固醇/长春新碱的基础上加入CAR-T细胞（CD19和CD22）疗法，用于治疗新诊断成人Ph+ALL患者。一项研究中，入组18例患者，完全代谢缓解（CMR）率从诱导治疗后的27.8%（5/18）增加到CD19 CAR-T细胞治疗后的72.2%（13/18），CD22 CAR-T细胞治疗后进一步增加至76.9%（10/13）。没有患者接受allo-SCT。中位随访13.5个月，2例患者复发，其余14例患者持续CMR。

未来可期，靶向治疗与免疫治疗药物的研发，助力无化疗时代到来

随着靶向药物和免疫药物的出现，多项前瞻性临床试验尝试了无化疗治疗方案，初步结果显示了良好的疗效。本文中，作者回顾了2023 ASH在Ph+ALL患者中开展无化疗治疗策略的重要进展。需要注意的是，部分研究设计涉及化疗药物的使用（例如，甲氨蝶呤和阿糖胞苷巩固、长春新碱/长春地辛），这可能与无化疗概念不完全一致。然而，长春新碱/长春地辛仅在前1-3个疗程中使用，这接近于无化疗概念。

总之，2023ASH年会展示了Ph+ALL成人患者无化疗治疗领域的显著进展，主要集中在靶向药物与免疫治疗药物的应用方面，疗效提高的同时避免了化疗或移植带来的毒副作用，大大提高了患者的生活质量。期待这种无化疗方案未来能造福更多的患者。

参考文献

Shi T, Zhu HH. Chemo-free treatment of adult patients with Ph-positive acute lymphoblastic leukemia: latest updates from the 2023 ASH annual meeting. J Hematol Oncol. 2024;17(1):18. Published 2024 Apr 16. doi:10.1186/s13045-024-01539-4

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

05月12日

徐宝连

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

Ph+ALL成人患者无化疗治疗主要集中在靶向药物与免疫治疗药物的进展

05月10日

范美英

临沂市中心医院（临沂市第二人民医院） | 血液内科

成人患者无化疗治疗领域的显着进展，主要集中在靶向药物与免疫治疗药物的进展，疗效提高的同时避免了化疗或移植带来的毒副作用，大大提高了患者的生活质量。期待这种无化疗方案造福更多的患者。

05月10日

韩朝

黑山仁和医院 | 肿瘤内科

维奈克拉与CAR-T细胞疗法，为成人Ph+ALL提供了一种非化疗的治疗方案