结直肠癌（CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。尽管随着治疗手段的改进、新药物的使用以及分子分型的普及使得CRC患者的整体预后得到改善，但仍存在许多挑战。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种已经获批用于mCRC治疗的新型口服化疗药物，在晚期mCRC的治疗中发挥了重要作用。【肿瘤资讯】特邀赵岳阳教授、杜斌斌教授、裴霞霞教授、谢饶英教授、张琦教授与胡静教授，分享2例从TAS-102的治疗中获益的晚期CRC病例，供读者交流讨论。
病例一：
三线治疗达PR，TAS-102明显延长晚期CRC患者生存期
病例汇报：赵岳阳教授 宁夏回族自治区人民医院
病例点评：
杜斌斌教授 甘肃省人民医院
裴霞霞教授 兰州大学第二医院
宁夏回族自治区人民医院 肿瘤内科
硕士研究生
擅长乳腺癌的化疗、内分泌治疗、综合治疗及晚期癌症的止痛治疗及肿瘤并发症的诊治
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：女，66岁。
主诉：确诊乙状结肠癌肝转移2年，拟行靶向治疗。
既往史：高血压病史1年，血压控制良好。乳腺癌术后17年。
查体：ECOG 1分，NRS 0分， 浅表淋巴结（-），心肺腹（-），余（-）。
2. 治疗经过
病史回顾 第一阶段
患者2022-01就诊外院查上腹部增强核磁：肝右叶及肝左外叶散在异常信号，考虑转移可能；未进一步完善相关检查，感染科行肝癌动脉灌注化疗栓塞治疗（TACE）。
2022-03 复查上腹部增强核磁提示肝脏可见两处转移灶。
肝转移灶病理：提示肝组织可见中分化腺癌。
电子肠镜：插镜距肛门15 cm可见不规则新生物，病变致管腔狭窄，内镜无法通过，活检2块，质地脆易出血，直肠近3 cm可见直径0.5 cm息肉。
肠镜病理：提示（将既往乳腺癌切片、肠镜活检切片、肝脏穿刺活检切片再次复阅）: 肝组织可见中分化腺癌，符合结肠癌肝转移。
基因检测：提示KRAS、NRAS、BRAF均为野生型，MSS型。
临床诊断：
乙状结肠中分化腺癌 pT2N1bM1 肝转移 IV期。
一线治疗：
2022-04~2022-06 FOLFIRI+西妥昔单抗4周期。
第二阶段：
2022-06 腹盆腔CT: 肝左外叶病灶介入治疗术后，病灶明显缩小，肝左内叶强化小结节，较前变化不明显。
2022-07 上腹部核磁: 肝转移，相比原有病灶缩小，左外叶新发病灶，大小0.5 cm。行结直肠癌MDT考虑肝左外叶新发病灶系转移。
开始二线治疗：
2022-07~2022-10 CAPEOX+贝伐珠单抗4周期。
2022-12 于外院行全麻下“腹腔镜下Dixon术”，术中探查无腹水，肝脂肪样变，所见表面未见转移结节。
术后病理： 肿瘤部位：乙状结肠；治疗反应：2(部分退缩)；组织学类型：腺癌，中分化；肿瘤侵犯：T2，肿瘤侵犯固有肌层；未见脉管癌栓、神经侵犯；淋巴结：肠旁淋巴结6枚，2/6见腺癌转移，结外纤维脂肪中见腺癌浸润。免疫组化：PMMR。
术后诊断：
乙状结肠中分化腺癌 pT2N1bM1 肝转移 IV期。
术后口服卡培他滨治疗3周期后自行停药，末次治疗时间2023-03。
第三阶段：
2023-06 全腹增强CT：肝左叶S2、S3可见一团片状不规则稍低密度影，边界不清，大小约5.0 cm×5.2 cm。
胸部CT：双肺多发实性小结节，多考虑转移。
开始三线治疗：
2023-06 贝伐珠单抗（300 mg ivgtt d1，d15）+TAS-102（55 mg po bid d1-d5，d8-d12，q28d）方案治疗至今。
2023-12 全腹增强CT：肝左叶S2、S3可见一团片状不规则稍低密度影，边界不清，大小约3.5 cm×2.6 cm；结合病史，乙状结肠癌肝转移治疗后复查，肝脏转移灶较前略缩小。（5.2cm→3.5cm）。
2023-12 胸部CT: 双肺多发实性小结节，多考虑转移，大小同期相仿。
6周期后评效：PR。
3. 病例小结
该患者为66岁老年女性，诊断为乙状结肠中分化腺癌 pT2N1bM1 肝、肺转移 IV期。患者依次经过TACE、一线FOLFIRI+西妥昔单抗，PFS 3月。二线CAPEOX+贝伐珠单抗、外科手术、术后卡培他滨辅助化疗，PFS 11月。2023年6月至今应用三线贝伐珠单抗+TAS-102系统抗肿瘤治疗，疗效评价PR，获益显著。
甘肃省人民医院肛肠科副主任医师、硕士研究生导师在读博士
兼任中国医疗保健国际交流促进会胃肠外科委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会联合脏器切除与质量控制学组委员
中国西部大肠癌联盟专业委员会委员
甘肃省医师协会肛肠医师分会常务委员
甘肃中西医结合学会大肠肛门病专业委员会委员
甘肃省医师协会普外医师分会结直肠外科医师委员会委员
兰州大学第二医院肿瘤内科
甘肃省抗癌协会肿瘤热疗专业委员会常委
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业青年委员会委员
中国医药教育协会医学国际交流促进工作委员会委员
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会委员
甘肃省抗癌协会黑色素瘤专业委员会委员
甘青宁恶性浆膜腔积液治疗专家联盟委员
甘肃省抗癌协会纵隔肿瘤委员会委员
甘肃省抗癌协会脑胶质瘤专业委员会委员
甘肃省医师协会普外医师分会腹膜后肿瘤专业委员会委员
2018年赴美国南佛罗里达大学坦帕总医院观摩学习
杜斌斌教授：这是一例典型结直肠癌肝转移病例。先后行介入治疗、手术和多线系统性治疗。该患者术前治疗时应明确患者行转化治疗还是新辅助治疗，根据不同治疗目标明确治疗方案。后期出现肝转移时应在全身治疗同时评估后及时对肝转移灶行局部治疗。
裴霞霞教授：患者除结直肠癌外既往存在乳腺癌病史，最初发现肝转移病灶时，应进一步明确肝转移病灶来源。对于结直肠癌晚期患者初始评估至关重要，需要根据治疗目的决定治疗方案，明确患者是结直肠癌肝脏可切除或不可切除，治疗目的是转化治疗还是新辅助治疗。后期如果患者再次进展，应再次行基因检测，关注MSI状态，如果是野生型，可以考虑西妥昔单抗再挑战，此外还可以尝试免疫治疗。
病例二：
TAS-102联合贝伐珠单抗治疗mCRC肝转移患者，三线PFS达16月
病例汇报：谢饶英教授 温州医科大学附属第一医院
病例点评：
张琦教授 宁波大学附属人民医院
胡静教授 宁波市医疗中心李惠利医院
温州医科大学附属第一医院放疗科
医学博士、硕士生导师
中国医药教育协会头颈肿瘤专委会委员
浙江省抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员
浙江数理医学学会放射性粒子与营养智能诊治专委会青年委员
温州科技库专家
主持省自然科学基金和市级科研项目2项及参与国家自然科学基金及其他课题多项、发表SCI论文20余篇
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：男，52岁。
主诉：确诊结肠腺癌伴转移2年余。
体检：ECOG PS 1分。
既往史：无特殊。
个人史：无特殊。
辅助检查：肠镜示直肠占位，病理示中分化腺癌。
初步诊断：
直肠中分化腺癌T4aN1M0 IV期。
2. 治疗经过：
一线治疗：
2020-06 入组PSSR临床试验，予直肠癌肿瘤区50Gy/25F，并予卡培他滨同步化疗。
2020-09 行腹腔镜联合经肛门腔镜直肠癌扩大根治术。病理示：管状腺癌部分为黏液腺癌，中低分化，未见淋巴-血管侵犯，未见神经周侵犯，区域淋巴结：2/13，术后行三程化疗，方案：XELOX。
2021-01 期间查胸部CT提示肺转移，行右上肺楔形切除+右下肺楔形切除术+造口回纳术，术后病理：右上肺腺癌，符合肠癌转移，断端切缘阴性，右下肺腺癌，考虑肠癌转移，断端切缘阴性。
免疫组化：CDX2+ SATB2+ CK20+ CK7- TTF-1局灶+ NapsinA- Ki-67 热点区70% P53-。术后行五程化疗，方案：XELOX。
2021-12 PET/CT：肝左右叶内及右肝外侧缘数枚高代谢结节，结合临床，考虑转移性。
基因检测：TP53丰度8.42% MSI：MSS BRAF（V600野生型）：Encorafenib耐药。
二线治疗：
2022-01~2022-6 化疗联合靶向，方案：FOLFIRI+西妥昔单抗。
2022-04 复查肝MRI：肝内多发环形强化结节，结合病史，考虑转移瘤，较前稍减小；肝S5段外侧包膜下结节（转移灶），较前片明显缩小。
2022-6~2022-10 卡培他滨联合西妥昔单抗。
2022-10 复查肝MRI：肝内多发环形强化结节，考虑转移瘤，部分病灶较前片稍增大；肝S5段外侧包膜下转移灶，较前片稍增大。
三线治疗：
2022-10 TAS-102联合贝伐珠单抗治疗至今。期间复查肝转移灶较前缩小。
3. 病例小结：
该患者为中年男性，诊断为直肠中分化腺癌IV期。患者一线行新辅助放化疗+手术+化疗治疗，PFS 18月。二线行化疗+西妥昔单抗治疗，PFS 9月。三线TAS-102联合贝伐珠单抗治疗至今，PFS已有16月。
宁波大学附属人民医院
中国临床肿瘤学会会员、临床经验丰富、从事肿瘤内科治疗10余年
擅长消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌等实体肿瘤化疗和靶向治疗
曾发表SCI及国内I、II级专业论文多篇
宁波市医疗中心李惠利医院肿瘤放化疗科
宁波市卫生健康青年技术骨干人才
浙江省医师协会青年医师分会委员
宁波市医学会放射肿瘤治疗学分会青年委员
发表国内外核心期刊学术论文十余篇、主持及参与省市级自然科学基金课题五项、CSCO基金一项
张琦教授：该患者的诊疗较为成功。对于mCRC患者而言，在出现肺转移后进行手术治疗，以及后续出现肝转移的治疗，每一线的PFS都接近或超过一年，患者治疗效果较好。患者三线应用TAS-102，根据SUNLIGHT等研究结果及结合临床，TAS-102联合贝伐珠单抗双药联合治疗效果显著，未来将发挥更大的价值。此外，对于肝转移病灶，可根据患者情况行放疗。
胡静教授：该病例是一例晚期结直肠癌标准治疗病例，目前已处于3线治疗阶段，PFS、OS均控制较为理想。晚期患者的后线治疗，在体力状况允许的情况下，临床上建议应用化疗药物联合靶向药物以提高肿瘤控制及肿瘤长期生存。安全性方面，TAS-102联合贝伐珠单抗血液相关不良事件较为常见，但总体安全性可控。该患者出现肺转移时，可以根据基因检测结果联合靶向治疗，在化疗结束后维持治疗，可能会为患者带来更多获益。
总结
全身系统治疗对mCRC患者至关重要，局部治疗同样不可或缺
结直肠癌（CRC）是我国第二大癌症，2022年2月国家癌症中心发布的最新统计数据显示，每年新发肠癌达40.8万人[1]。肝脏是结直肠癌血行转移的第一位靶器官。约15%~25%的患者在初诊时即发现结直肠癌肝转移（CRLM），手术较为困难[2]。其中约20%~30%的结直肠癌肝转移患者初始可切除。对于这部分患者手术后仍有50%~60%会发生复发。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南指出，评估CRLM患者情况，可以1次手术切除或分阶段切除，肝切除仍是治疗结直肠癌肝转移的首选方法[3]。多项研究也指出手术治疗对患者的预后仍起着不可替代的作用。
此外多项指南对CRLM提出新的疾病分类方法，引起了学者对非手术治疗的重视和推荐。对于占绝大多数的潜在可切除和不可切除结直肠癌肝转移患者如何通过化疗、靶向治疗、免疫治疗、手术治疗等综合治疗后获益，是当前研究重点。当前，转移性结直肠癌后线治疗药物包括瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102等。其中，TAS-102作为一种口服细胞毒药物，可以视为“升级版”的氟尿嘧啶，在其抑制胸苷酸合成酶作用干扰DNA合成的基础上，还可以磷酸化产物渗入DNA，替代胸腺嘧啶的作用而干扰DNA合成。国际多中心RECOURSE研究[4]和TERRA研究[5]均显示TAS-102可降低疾病进展风险和死亡风险。常见的不良反应以骨髓抑制为主，而手足综合征、腹泻等非血液学不良反应发生率较低。目前TAS-102已获批用于既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及无论既往是否接受过抗VEGF治疗或抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。
在联合治疗方面，2023年公布的SUNLIGHT研究中[6]，TAS-102联合贝伐珠单抗相较于TAS-102单药能够带来更长的生存获益，两组的中位OS分别为10.8个月和7.5个月（HR=0.61）。目前，TAS-102联合贝伐珠单抗的方案已获得了《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南（2024版）》的I级推荐[7]。在此基础上，TAS-102是否能够联合抗血管的TKI类药物，比如呋喹替尼或瑞戈非尼，目前也有一些研究取得了较好的效果，未来值得开展大规模的随机对照研究来进一步证实这些结论。
[1] He J, et al. J Natl Cancer Cent.2022,2(1):1-9.
[2] Ciardiello, F, et al. CA A Cancer J Clin, 72: 372-401.
[3] Kassahun，Woubet T.Unresolved issues and controversies surrounding the management of colorectal cancer liver metastasis［J］.World J Surg Oncol，2015，13（1）：61
[4] Mayer RJ, N Engl J Med. 2015;372（20):1909-19.
[5] Xu JM, et al. J Clin Oncol. 2018;36（4):350-358
[6] 2023 ASCO Poster 2606.
[7] CSCO 结直肠癌诊疗指南（2024版）
排版编辑：肿瘤资讯-SY
苏公网安备32059002004080号
