胃癌腹膜转移患者的中位生存期仅四个月左右，这部分患者的治疗亟需关注。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在胃癌药物治疗领域开辟了新的篇章，能否为胃癌腹膜转移患者带来更长生存，值得期待。【肿瘤资讯】特别邀请到南京市第一医院的魏晓为教授，就胃癌腹膜转移的治疗现状以及未来发展方向进行分享。
本期特邀专家—魏晓为 教授
南京市第一医院肿瘤内科主任，医学博士
南京医科大学副教授、硕士生导师
中国抗癌协会国际医疗交流分会委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗分会委员
江苏省医学会肿瘤化疗及生物治疗委员会委员
江苏省医学会肿瘤学分会委员
江苏省医师协会结直肠肿瘤专委会内科学组委员
江苏省抗癌协会理事、放疗委员会委员
江苏省抗癌协会精准治疗委员会常务委员
江苏省抗癌协会肿瘤靶向治疗委员会常务委员
江苏省抗癌协会肿瘤营养青委会委员
江苏省老年学会中西医结合诊疗专委会副主委
江苏省整合医学研究会肺癌专业委员会常务委员
江苏省免疫学会转化医学专业委员会常务委员
南京市医学会肿瘤学专科分会委员
南京市肿瘤质控中心副主任委员
主持国自然基金两项、省自然基金两项
江苏省“333高层次人才培养工程”培养对象
南京市卫生青年人才、秦淮区十大青年英才
多学科综合管理为胃癌腹膜转移患者保驾护航
魏晓为教授：我国是一个胃癌高发的国家。最新的数据显示我国胃癌的发病数和死亡数分别位居恶性肿瘤的第五位、第三位[1]。我国胃癌患者在确诊时，80%已到中晚期。所以胃癌的整体诊疗面临非常严峻的形势。目前来说，限制胃癌生存的原因很多，最主要的是远处转移。其中腹膜转移是胃癌患者面临的重要且严峻的问题。大概有一半以上的中晚期胃癌患者发生腹膜转移。统计结果显示，患者如果出现了腹膜转移，中位生存期仅在四个月左右[2-3]。这是造成胃癌高死亡率的重要原因。胃癌腹膜转移的有效治疗对提高晚期胃癌患者的生存率和生活质量至关重要。我们需要投入巨大的精力来去改善胃癌腹膜转移患者的生存。
胃癌转移患者的治疗依然以全身治疗为主，其中全身化疗是重中之重。在临床上有很多药物可以用于全身一线化疗，包括5-FU联合铂类、紫杉醇类药物等。这些药物对全身都有较好的控制效果。
腹膜转移相对比较特殊，如果单纯使用全身治疗，很难达到与其他转移部位同样的疗效。因此，针对腹膜转移患者也需加强局部处理。在众多的局部治疗手段中，腹腔灌注治疗是直接且有效的手段。我们可以把化疗药物直接输入腹腔，不需要通过腹膜屏障，即发挥强有力的杀伤作用。除此以外，还可以通过全身热疗进一步提升化疗的效果。目前在局部治疗用药方面已积累了一些经验。局部治疗可选择一些常见的药物，例如紫杉醇。紫杉醇对血-腹膜屏障具有良好的穿透作用，且分子量大，腹腔清除延迟，可以有效控制腹腔内游离的癌细胞。另外，还有一些药物可供选择，包括顺铂、奥沙利铂、5-FU等。腹腔灌注治疗可提高腹腔内的抗肿瘤药物浓度。一方面可提高局部的杀伤作用，另一方面也能够减轻全身治疗带来的不良反应。如果患者仅是腹腔种植转移，可以暂时采用局部治疗替代全身治疗以达到控制病情的目的，这样治疗高效低毒。对于体质不佳化疗耐受不佳的患者，局部治疗是良好的治疗手段。让患者病情得到控制的同时，进一步提升患者的体质，为全身治疗打下基础。
免疫治疗已经成功成为胃癌的重要治疗策略。很多研究充分证实免疫治疗在晚期胃癌中的疗效，包括CheckMate-649、RATIONALE-305、ORIENT-16等，这里面既有进口的免疫治疗药物，也有国产免疫治疗药物。RATIONALE-305[4]替雷利珠单抗让我们看到了免疫药物联合化疗对晚期胃癌患者的治疗优势。在2023年CSCO胃癌诊疗指南中，替雷利珠单抗被列为1A类证据推荐，并已被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023 年）》。这样以来，患者不仅可获得良好的治疗获益，同时经济压力也能得到一定的改善。针对胃癌腹腔种植转移的患者，如果采用局部治疗、全身治疗联合免疫治疗，能够使他们获得更好的治疗获益。
最新研究对新靶点进行了探索，其中包括Claudin18.2单克隆抗体以及CAR-T治疗等。Claudin18.2单克隆抗体联合化疗一线治疗取得了阳性结果。这些都提示，胃癌需要进行综合治疗。
如果患者出现腹腔急症，例如出血、穿孔、梗阻等，则需要手术治疗。针对腹膜种植转移的手术治疗一直是有争议的。很多患者能够从切除术中获得比较好的治疗效果[5-7]。但是也需要清晰地认识到单纯的手术并不能解决患者生存的问题，需要将手术纳入至综合治疗体系之中。特别是全系膜的切除，不仅要考验外科医生对于腹腔种植转移治疗的认识，而且涉及到技术方法，这在很多国内外研究中都有所体现。不仅要积极地把外科纳入到多学科之中，同时也要借助内科治疗，更好地为患者创造治疗空间。胃癌、结直肠癌的指南也推荐肿瘤细胞减灭术、腹腔热灌注化疗治疗腹腔种植转移。通过外科手术切除肉眼可见的病灶，再通过腹腔热灌注消除一些微小的残留病灶。这些治疗手段相辅相成，互相补充。在很多研究中，可以看到综合手段可延长胃癌腹膜转移患者的生存期[8,9]。但这些研究依然还没有很高的循证医学等级。这也提示我们需要更多的临床研究来论证多学科手段，这样才能进一步指导临床，确定未来的方向。
除此以外，我们也在探讨转化治疗。在理论上来说，转化治疗对于胃癌腹膜种植转移患者来讲是微乎其微的，但是实际上一些患者的效果特别好。对于这些个体患者来说，转化治疗可延长生活质量，延长生存期。在采用常规化疗联合免疫、靶向或CRS手术时，也要考虑患者的个体化获益。针对每一位患者我们需要进行一些个体化决策。
总而言之，胃癌腹膜转移的治疗手段是多样化的。全身治疗配合局部灌注治疗、化疗联合靶向、化疗联合免疫、以及联合外科治疗都会给患者带来更好的生存获益。当然随着我们医学技术的不断进步，新的治疗方法也在不断涌现。我们也期待这将为胃癌腹膜转移患者的治疗提供更多的选择。
生物标志物的研究助力胃癌腹膜转移患者的精准医疗
魏晓为教授：免疫治疗在胃癌中是一线治疗选择。但我们要有清晰的认识，并不是所有的患者都适合免疫治疗。免疫治疗对某些人群并不能发挥所期待的疗效。如何将免疫优势人群筛选出来是需面临的问题。目前应用的一些生物标志物包括MSI-H微卫星高度不稳定、PD-L1、肿瘤突变负荷TMB以及EB病毒感染等。MSI-H是指肿瘤细胞中微卫星序列的不稳定性增高，这类患者的免疫治疗效果通常较好，疗效优于化疗。PD-L1是免疫抑制性受体PD-1的配体。在临床上我们会使用PD-L1表达水平对免疫微环境进行分层，这样可将免疫治疗效果好的患者挑选出来。肿瘤突变负荷是指肿瘤中每兆碱基对发生突变的数量。TMB越高说明肿瘤具有更多的新抗原，从而引发更强的免疫反应。在很多研究中高TMB也是免疫优势人群的标志。TMB在胃癌及其他肿瘤中都有所应用。除此以外，EB病毒感染也是一种潜在的疗效标志物。EB病毒感染与胃癌的发生发展密切相关。针对EB病毒阳性的胃癌患者，免疫治疗可能具有很好的疗效。目前来讲，可以使用以下生物标志物来筛选胃癌免疫治疗的优势人群，其中包括MSI-H、PD-L1高表达、高TMB以及EB病毒感染阳性。随着临床前研究的开展，我们也有很多新型的标志物在不断发展中。我们期待未来通过新标志物能够更为精准地筛选出免疫优势人群。
新药物、新技术的发展给胃癌腹膜转移患者带来更多生存希望
魏晓为教授：胃癌腹膜转移未来的研究方向是结合现阶段的治疗手段进一步提升患者的疗效。首先，如何利用生物标志物筛选出免疫治疗优势人群是需面临的问题。对患者进行有效分层，能够使胃癌腹膜转移患者进行更为精准化个体化治疗。其次，联合治疗也是未来探讨的重要策略。对于胃癌腹膜转移患者来说，免疫联合化疗、放疗联合手术，以及局部治疗配合全身治疗，都还有很大的优化空间，可以带来更好的治疗思路。另外，一些新型的免疫检查点抑制剂也大放异彩，这也是值得期待的方向[10]。还有一些热门靶点例如Claudin18.2也在探讨中。针对Claudin18.2阳性的腹膜种植转移患者，我们能不能采用CAR-T治疗联合其他治疗方法也是我们关注的话题[11]。
在关注疗效的同时，我们更要关注患者的生活质量，这样才能真正地为患者创造一个良好的生存期。随着大量新研究技术的问世，胃癌腹膜转移患者会有更好的治疗策略，生存会有更好的改善。
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