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AACR 2024 | 免疫检查点阻断疗法在癌症治疗中的历史视角、新机遇与治愈前景

04月29日

编译：陆南风

来源：肿瘤资讯

2024年4月5日-10日，第115届美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research, AACR）年会在美国圣地亚哥举行，AACR作为世界上规模最大、历史最悠久的肿瘤学术会议之一，每年都汇集了众多肿瘤领域的前沿研究成果，今年更是吸引了来自全球各地超过22,500位肿瘤科学家、医生及其他医疗行业专业人员及患者等注册参会。本次会议以“启迪科学，推动进步，革新诊疗（inspiring science，fueling progress，revolutionizing care）”为主题，通过分享癌症和相关生物医学科学的最新研究进展，通过研究、教育、交流、协作，以达到预防和治疗癌症的目的。
此次，在免疫学、免疫生物学、免疫疗法以及癌症研究领域拥有重要研究角色，并因为对免疫检查点阻断疗法的突出贡献而获得2018年诺贝尔生理学或医学奖的James P. Allison教授（MD安德森癌症中心），在大会上分享了以“免疫检查点阻断疗法在癌症治疗中的历史视角、新机遇与治愈前景”为主题的演讲，本期【良医汇肿瘤资讯】小编将带您一起学习专家的精彩分享。

图片 1.png 分享伊始，Allison教授表示以前很多人曾听过他的演讲，但多是围绕共同刺激机制以及PD1和CTL4的差异等方面的内容。而本次会议主题方向更加着眼于免疫检查点治疗的过去、现在与未来（即Historical perspective, new opportunities, and prospects for cures），因此，他表示要更多地结合他们的工作实际进行探讨，如何以一种更好的方式真正实现免疫检查点的全部潜力。

免疫检查点阻断缘起何处？

自上世纪80年代末开始，Allison教授开始参与T细胞受体相关研究工作，他们发现，T细胞激活需要一个关键的共刺激信号（图1），该信号是由CD28与骨髓细胞上的B7分子相互识别，在启动T细胞方面是最好的。这两者结合后的作用是启动或上调诸如pRb、Cdk6、Cdk4、Cyclin D1、Cyclin D2以及Bcl-xl，γ等。这些可以促进T细胞迅速扩增，毕竟人体中有数十种T细胞以很小的数量严阵以待，以备不时之需。然而，当发生肿瘤时（图2），情况有所不同。肿瘤因为不表达B7分子，所以无法直接激活T细胞。所以肿瘤细胞可以逃避免疫系统的监视，直到他们长成比较大的体积甚至形成坏死性炎症，随后激活固有免疫系统的加入，并将肿瘤重新递呈在B7环境中，随后激活CTLA-4，CTLA-4会向T细胞传递抑制信号，从而调节免疫系统的激活程度。二者之间更像一种竞争关系，如果机体能产生足够多的T细胞发挥作用，免疫系统尚有一丝希望，否则，则以肿瘤获胜告终。通过上面的论述，我们会发现面对肿瘤要做的就是在肿瘤中引入B7来对抗，并设想阻断CTLA-4可能会使T细胞活得更为长久，来抵御肿瘤，它也可以降低T细胞激活阈值，允许招募新的克隆形成等。但核心便是，阻断它可以使免疫系统持续激活。

图1 T细胞受体与共刺激信号的动态整合

图2 CTLA-4阻断增强肿瘤特异性免疫反应

通过多项动物实验，对不同肿瘤类型及不同品系小鼠进行研究，其中一项anti-CTLA-4研究已显示出在诱导可移植小鼠肿瘤消退方面的前景。此后，一种新的药物产生——伊匹木单抗（Ipilimumab，Ipi），在一项针对黑色素瘤的大型随机对照研究中，使用Ipi患者的终点结局（OS）持续近5年，该药于2011年被FDA获批，而在通过对5000名患者长达十年的随访发现，略少于20%的接受Ipi的黑色素瘤患者能实现10年生存期，这说明它是可治愈的，但问题在于为什么只针对了一部分患者群体？这或许与不同细胞中T细胞激活或关闭机制不同相关。而在联合CTLA-4和PD-1阻断剂传递出增加晚期黑色素瘤患者生存率提升的结果，5年生存率为52%，9年生存率仍在50%左右。总而言之，这两种制剂在黑色素瘤中可以对大部分患者发挥治愈作用。CTLA-4获批于2011年（Ipilimumab），随后是PD-1抗体获批于2014年，2014-2015年开始两种药物的联合应用，随后更有80余项适应证的获批。免疫检查点阻断（ICB）约在20余种肿瘤疾病中起效，与突变负荷和肿瘤新抗原负载相关。

新辅助免疫检查点疗法的现在与未来

将疗法转移到更早期的疾病环境中

2006年， Padmanee Sharma博士设计并进行了首次新辅助（术前）免疫检查点疗法的临床试验（图3）。她设计并进行了多项临床试验，这些试验最终促成了美国食品药品监督管理局（FDA）批准免疫检查点疗法用于癌症患者，包括膀胱癌患者以及肾细胞癌患者。她进行了关键的实验，以确定涉及抗肿瘤反应的生物学途径，包括ICOS阳性效应T细胞和三级淋巴结构。她还进行了创新性的研究，以确定对免疫检查点疗法的抵抗机制，包括干扰素(IFN)途径信号的丧失、VISTA以及诸如EZH2之类的表观遗传途径。

图3 首次新辅助（术前）免疫检查点疗法的临床试验

更为近期的针对黑色素瘤研究中，Saana Patel博士直接对比了辅助疗法和新辅助疗法的效果，通过生存曲线结果发现新辅助疗法患者2年生存率为72%，而传统辅助疗法仅为49%（图4），因此，疾病全程（无论是术前还是术后）使用新辅助疗法可以获得响应率超过70%。

图4 患者生存曲线

转化研究以识别响应和抵抗的机制

CD28/CTLA-4家族的第三个成员是可诱导共刺激分子（ICOS）（图5）。ICOS是一种表达在活化T细胞上的同型二聚体蛋白，而在休眠的初始T细胞上仅以低水平表达。该分子在肿瘤中的角色由Sharma 博士于2006年发现，使用CTLA-4阻断剂可使Th1样ICOS阳性的CD4 T细胞扩增，而使用PD-1阻断剂无论是在患者或小鼠上均未发现明显改变。在动物实验发现，通过激动剂疫苗激活ICOS通路可以提高抗CTLA-4疗法的疗效；而在ICOS KO鼠上则未取得该获益（图6）。通过单细胞研究发现，抗CTLA-4联合IVAX组合治疗可增加CD4 Teff 、CD8 Tem以及降低Tex，还可降低抑制频率和增加炎性骨髓细胞。这两项研究都意味着或许未来可用于临床研究中。此外，免疫反应是动态的并且不断进化，在接受免疫检查点治疗后会出现补偿性免疫抑制途径。

但有一个问题值得我们思考，为什么伴有骨转移的患者临床响应率发生频率更低？通过分析发现，在膀胱癌伴有骨转移患者中使用CTLA-4后，Th1无应答，而Th17有应答。因此，细胞以一种方式转化，使得它们对肿瘤不再有效。或许联合CTLA-4+抗TGF-β可增加Th1 CD4细胞和CD8 T细胞在骨中的克隆扩增。

图5 可诱导共刺激分子（ICOS）

图6 激动剂疫苗激活ICOS通路可以提高抗CTLA-4疗法的疗效

新分子不断出现，治愈肿瘤，未来可期

2011年，Allison教授列出很多分子作为研究候选对象，随后也有一些新的分子随后出现（图7），如LILRB等，但是在随后的十年间，他们中仅有一个可进入有效类目中，PD1单抗获批。其他的分子是否真的无效？Allison教授提出了这样的思考，由于目前获取的结果多为小型数据获取试验，是否应在未来进行更大规模的临床研究？是否应该针对不同癌症所引起的不同分子进行治疗，作为降低风险和增加疗效的手段？或许只有通过以上手段，我们才能真切地看到这些分子是否真的有效。

图7 肿瘤研究候选分子示意图

Allison教授还强调免疫治疗可使患者生存率高于标准治疗患者的生存率，且能更好地延长患者生存期，但我们想要实现的是不仅限于单纯的PD1或CTL4免疫治疗，而是寻求更好的联合疗法实现AACR的目标，即“治疗全部癌症患者”。幸运的是，我们在了解了相关基础机制的基础上，只要更辛勤地投入研究、更多地去思考，当然，面对这些挑战，我们也有更多要去学习和思考的内容。

（图片来源：讲者演讲PPT）

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：肿瘤资讯-云初