近年来，伴随着非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗领域双特异性抗体（bsAbs）药物Amivantamab的获批，多款bsAbs药物铺天而来，晚期NSCLC治疗迎来新蓝海。在刚刚结束的2024年欧洲肺癌大会（ELCC）和美国癌症研究协会年会（AACR）上，两场备受关注的肿瘤领域国际学术盛会为我们带来了诸多NSCLC研究新进展。值此之际，特邀北京大学肿瘤医院赵军教授就2024 ELCC & AACR NSCLC bsAbs药物相关研究前沿进展与热点话题分享其个人学术见解与观点。
九层之台，始于垒土：bsAbs药物的创新机制是其卓越疗效的根本所在
近二十年来，EGFR突变阳性晚期NSCLC的精准治疗得到长足发展，除经典的小分子TKI类药物外，靶向EGFR bsAbs等新型药物当前已呈异军突起之势，在EGFR阳性晚期NSCLC的应用中占据了一席之地，在您看来，bsAbs药物能够取得众多亮眼成绩主要得益于其怎样的创新性研发？
赵军教授：从精准治疗的角度来看，表皮生长因子受体（EGFR）是一个非常经典的，也是最早进行探索的NSCLC治疗靶点。小分子靶向治疗药物EGFR-TKI为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者带来了诸多有效选择。但EGFR-TKI也会面临耐药困扰，因此相关肿瘤工作者也在不断研发EGFR新型抗肿瘤治疗药物。随着研究的不断深入，bsAbs药物成为了临床备受关注的新型抗肿瘤治疗选择，目前处于临床研发阶段的bsAbs药物已超200种[1]。在EGFR突变阳性NSCLC治疗领域，双特异性抗体Amivantamab在2021年获得FDA批准上市，用于治疗携带EGFR第20号外显子插入（ex20ins）突变的含铂化疗经治的晚期NSCLC患者。
与小分子TKI类药物不同的是，大分子抗体类药物可与患者EGFR胞外域竞争性结合，从而干扰受体激活，抑制通路信号传导[2]，而bsAbs药物能够和两种不同靶点受体特异性结合，从而发挥协同作用，并可介导多种生物学效应，发挥多重抗肿瘤功效。以Amivantamab为例，Amivantamab是一种靶向EGFR及MET的全人源Fc活性免疫球蛋白G1（IgG1）bsAbs药物，可通过3种潜在的作用机制（MOA）激发其抗肿瘤活性（图1）：
1、免疫细胞导向活性：Amivantamab Fc段与免疫细胞的结合可诱导多种效应功能，包括抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）、抗体依赖性细胞因子释放（ADCR）和抗体依赖性胞啃作用（ADCT）；
2、配体阻断：Amivantamab的Fab段与每个受体的结合可防止EGFR和MET配体与其各自受体结合，在具有EGFR驱动基因异常以及MET异常的细胞系中，Amivantamab的结合可减少配体诱导的EGFR和MET磷酸化及下游的信号转导；
3、受体降解：当与肿瘤细胞表面的EGFR和（或）MET结合时，Amivantamab会触发受体内化和降解。总体而言，Amivantamab的创新性设计可实现EGFR和MET的双重靶向，增强Fc受体（FcR）结合激活先天免疫细胞，并提高安全性[3]。
图1. Amivantamab的3种潜在MOA
众所周知，MET扩增是EGFR-TKI尤其是三代EGFR-TKI靶向治疗常见的耐药机制之一。基于Amivantamab的创新性设计，其不仅可用于治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC初治患者，亦可克服经治患者的TKI耐药问题，这在后续相关临床研究中陆续得到证实。基于Amivantamab在EGFR阳性NSCLC中展现出的惊艳疗效，多款bsAbs药物的临床试验也在积极开展中。
百舸争流，千帆竞发：多款bsAbs药物有望进一步拓宽晚期EGFR阳性NSCLC疗效边界
针对bsAbs药物的研发近年来已成为热点之一，伴随着2024 ELCC和AACR两场学术盛会的召开，能否请您分享一下bsAbs药物在EGFR突变阳性晚期NSCLC中的最新进展？
赵军教授：当前，在EGFR阳性NSCLC bsAbs药物研发领域，Amivantamab开展了诸多研究。既往CHRYSALIS以及CHRYSALIS-2研究初步展现了Amivantamab在不同EGFR敏感或罕见突变患者临床治疗中的应用潜力。基于此，研究者对Amivantamab在不同EGFRm+ NSCLC临床治疗中的疗效与安全性进一步开展了多项III期临床研究进行评估。
III期MARIPOSA研究验证了Amivantamab联合Lazertinib在EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗中的应用价值。2023 ESMO年会初步报告结果显示，中位随访时间为22.0个月时，Amivantamab联合Lazertinib较奥希替尼单药治疗降低了30%的疾病进展或死亡风险（HR 0.70；95%CI 0.58-0.85；P<0.001），使患者无进展生存期（PFS）显著延长7.1个月（23.7个月vs 16.6个月）（图2），且无论患者是否伴脑转移，均具有一致PFS获益[4]。2023年ESMO Asia大会公布的亚洲人群亚组分析显示，Amivantamab联合Lazertinib较奥希替尼单药一线治疗PFS同样显著改善（27.5 vs 18.3个月；HR=0.65，95%CI 0.50–0.83；P<0.001），与全球人群获益一致，且在数值上更优[5]。
图2. MARIPOSA研究主要终点PFS分析
2024 ELCC报道的MARIPOSA研究探索性分析证实，即使患者在治疗前4个月内因不良事件（AE）导致Amivantamab剂量中断，也不会对其PFS、客观缓解率（ORR）及缓解持续时间（DoR）等疗效指标产生明显负面影响（表1）。这意味着Amivantamab进行早期剂量调整不会对Amivantamab联合Lazertinib的疗效产生不利影响，也提示临床医生患者在接受Amivantamab联合治疗前4个月的安全性管理非常重要[6]。
表1. MARIPOSA研究基于Amivantamab治疗前4个月内剂量中断分层的疗效数据汇总
此外，III期MARIPOSA-2研究对Amivantamab+化疗±Lazertinib在奥希替尼耐药的EGFR阳性NSCLC中的应用进行了验证。2023 ESMO初步报告结果显示，Amivantamab联合化疗与Lazertinib（HR：0.44，95%CI 0.35-0.56；P＜0.001）或Amivantamab联合化疗（HR：0.48，95%CI 0.36-0.64；P＜0.001）较单纯化疗均可显著改善PFS，三组患者中位PFS依次为8.3个月 vs 6.3个月 vs 4.2个月（图3）[7]。2023年ESMO Asia大会报道的亚裔人群数据显示，Amivantamab联合化疗较单纯化疗PFS获益（6.8 vs 4.2个月；HR，0.54，95%CI，0.37-0.81；P=0.002）与全球人群获益保持一致[8]。
图3. MARIPOSA-2研究主要终点PFS分析
2024 ELCC大会针对MARIPOSA-2研究最新报告数据显示，中位随访8.7个月时，Amivantamab联合化疗组和单纯化疗组分别有42%（55/130）和71%（173/243）的患者出现疾病进展。在进展患者中，Amivantamab联合化疗组和单纯化疗组分别有35%（19/55）和16%（28/173）的患者在疾病进展后仍继续治疗。Amivantamab+化疗较单纯化疗可显著延长患者中位至治疗停止时间（TTD，11.0 vs 4.5个月；HR：0.37，95% CI 0.28-0.50；P<0.0001）、至后续治疗时间（TTST，12.1 vs 6.6个月；HR：0.42，95% CI 0.30-0.59；P<0.0001）和无二次进展生存期（PFS2，13.9 vs 11.3个月；HR：0.60，95% CI 0.40-0.92；P=0.017）[9]。此外，相较于化疗组，Amivantamab+化疗组患者的患者报告结局（PRO）得到显著改善，并且中位至症状恶化时间（TTSP）也具有改善趋势（14.9 vs 13.0个月；HR 0.74，95%CI，0.51-1.07；P=0.10）（表2）[10]。
表2. MARIPOSA-2研究的TTD、TTST、PFS2以及TTSP数据
针对EGFR ex20ins突变患者，III期PAPILLON研究对Amivantamab联合化疗方案的疗效与安全性进行了探索。2023 ESMO大会首次报告结果显示，中位随访14.9个月时，Amivantamab联合化疗组PFS显著优于单纯化疗组（11.4个月vs 6.7个月；HR=0.395；95% CI 0.30–0.53；P<0.0001）（图4）。此外，Amivantamab联合化疗在各亚组中一致获益，包括CNS转移亚组。且在经过18个月治疗后，Amivantamab联合化疗组仍有31%的患者无疾病进展，对照组仅为3%，该研究结果亦在第一时间于《新英格兰医学杂志》得到同步发表[11,12]。在随后的2023 ESMO Asia大会中报告的亚洲人群数据显示，经过中位时间16.6个月的随访后，Amivantamab联合化疗组患者中位PFS较化疗组显著改善（11.5个月 vs 5.6个月；HR=0.34，95%CI：0.23-0.49；P＜0.0001），与总体人群结果相似[13]。
图4. PAPILLON研究主要终点PFS分析
2024 ELCC大会公布的PAPILLON研究最新数据显示，与单纯化疗相比，Amivantamab联合化疗组患者TTD（13.2个月 vs 7.5个月；HR 0.38；95%CI：0.28-0.51；P<0.0001）、TTST（17.7个月 vs 9.9个月；HR 0.35；95%CI：0.25-0.49；P<0.0001）、PFS2（NE vs 17.2个月；HR 0.49；95%CI：0.32-0.76；P=0.001）以及TTSP（NE vs 20.1个月；HR 0.67；95%CI：0.46-0.98；P=0.04）均得到明显延长（表3），且Amivantamab联合化疗组患者总体健康状况得到改善或稳定的比例较化疗组亦更高[14,15]。
表3. PAPILLON研究的TTD、TTST、PFS2以及TTSP数据
除Amivantamab外，2024 AACR大会公布了多款组合类型的EGFR相关的bsAbs药物，如AK-112（Ivonescimab）、AM105以及IBI334等等。
2024 ELCC大会报告了PD-1/VEGF bsAbs药物AK-112，目前在EGFR突变阳性和阴性晚期NSCLC患者人群中均进行疗效与安全性探索。目前已发布结果显示，AK-112联合化疗一线治疗EGFR/ALK阴性晚期/转移性鳞状NSCLC疗效喜人 [16,17]。而针对 EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者人群， AK112联合化疗用于经第三代EGFR-TKI治疗失败后线治疗的国际多中心III期临床研究正在开展，期待未来该研究可进一步公布相关数据[18]。
此外，4-1BB/EGFR bsAbs药物AM105在临床前研究中亦提示其具有良好的抗肿瘤活性。在细胞毒性试验中，AM105较西妥昔单抗表现出优越的肿瘤细胞杀伤作用，特别是在EGFR表达的细胞系中，应用前景值得期待[19]。另一款B7-H3/EGFR bsAbs药物IBI334在体外实验中同样展现出了优异的EGFR信号的抑制作用以及ADCC效应，在多种EGFR阳性实体瘤临床治疗中展现出了令人期待的临床应用潜力[20]。
总体而言，Amivantamab为bsAbs药物在EGFR阳性NSCLC中的研发之路奠定了坚实基础，当前多种bsAbs药物正如雨后春笋般涌现，相信在未来，晚期EGFR阳性 NSCLC患者将迎来更加多元、有效的新选择。
革命创制，再迎曙光：bsAbs药物有望开启EGFR野生型晚期NSCLC治疗新篇章
相比于EGFR突变阳性晚期NSCLC治疗策略的多样性，EGFR野生型晚期NSCLC患者的临床治疗手段较为有限，仍存在未满足的需求。在您看来，您认为bsAbs药物能否为EGFR野生型晚期NSCLC患者也带来全新的选择？
赵军教授：对于EGFR野生型晚期NSCLC患者，治疗手段通常包括放化疗、免疫治疗、抗血管生成治疗等。在2024年AACR会议上，Amivantamab的一项临床前研究与一项I期研究均针对EGFR野生型NSCLC进行了探索，并获得了令人鼓舞的结果。
临床前研究显示，双调蛋白（AREG）在野生型EGFR（EGFRWT）NSCLC原发性肿瘤中高度表达，其可诱导EGFR磷酸化，促进下游信号传导与增加细胞增殖。采用Amivantamab或AREG靶向抗体治疗AREG诱发的EGFRWT细胞/肿瘤，能够抑制配体诱导的信号传导和细胞/肿瘤增殖/生长，提示AREG可能是Amivantamab治疗EGFRWT NSCLC的生物标志物[21]。
此外，I期CHRYSALIS研究也针对Amivantamab在EGFR野生型NSCLC中的应用进行了报道。CHRYSALIS研究是一项开放标签、I期临床试验，包括剂量递增和剂量扩展两个阶段，用于评估Amivantamab单药或联合Lazertinib在晚期NSCLC多个研究队列中的治疗疗效、安全性与药代动力学。
本次AACR大会公布了Amivantamab治疗既往经过化疗或免疫治疗后出现疾病进展的EGFR野生型晚期NSCLC的初步结果[22]。研究显示，在野生型腺癌（WT-Ad）队列中，41例患者接受了Amivantamab治疗，其中11例患者因出现不良反应、疾病进展或经医生决策而终止治疗。中位随访6.2个月时，患者ORR为7%，临床获益率（CBR）为29%，中位DoR为4.2个月。在循环肿瘤DNA（ctDNA）可检测的24例患者中，9例患者存在KRAS/HER2突变，其ORR为0%，中位PFS为1.4个月；而无KRAS/HER2突变的患者，其ORR与中位PFS分别为20%与4.2个月。在野生型鳞癌（WT-Sq）队列中，24例患者接受Amivantamab治疗，有2例患者提前终止治疗。在中位随访时间6.3个月时，患者ORR为21%，中位DoR为NE（2例患者DoR达到6个月以上）。整体患者CBR为43%，中位PFS为4.0个月，中位OS为NE（表4）。
表4. I期研究中Amivantamab治疗野生型晚期NSCLC疗效数据汇总
在安全性方面，两个队列最常见TEAE为皮疹（WT-Ad：66%；WT-Sq：57%)和输液相关反应(WT-Ad：63%；WT-Sq：57%)。在WT-Ad队列和WT-Sq队列中，分别有17%与21%的患者出现≥3级TRAE，分别有4例与2例患者因TRAE终止治疗。此外，在WT-Ad队列中，有1例患者出现了2级间质性肺病。
总体而言，Amivantamab在难治性野生型肺鳞癌与肺腺癌患者中，尤其是无KRAS/HER2突变患者中，初步展现出抗肿瘤活性，且未出现新的安全性信号。针对该部分人群，Amivantamab或可进行一些更为深入的探索，尤其是可尝试通过联合治疗进一步提升有效性。
除Amivantamab外，目前多款其他bsAbs药物也积极探索了在EGFR野生型NSCLC中的应用价值。此外，SI-B001（EGFR/HER3双抗）、卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）同样对EGFRWT NSCLC进行了诸多探索。目前，对于bsAbs药物在EGFRWT NSCLC临床治疗中的相关探索，Amivantamab仍旧是一马当先，但多款产品的入局也形成了百花齐放之势，相信未来会有更多bsAbs药物能够用于EGFRWT NSCLC临床治疗，为患者带来更好的生存获益。
小结
纵览2024 ELCC & AACR 晚期NSCLC领域bsAbs药物相关研究新进展，无论是针对EGFR突变阳性患者，还是EGFR野生型患者，bsAbs药物的研发正呈现出百花齐放的局面。Amivantamab作为目前晚期NSCLC领域临床探索的领头羊，为bsAbs药物的进一步深入研究奠定了坚实基础。相信在未来，bsAbs药物有望为晚期NSCLC患者带来更多元、更有效的治疗新选择，使晚期NSCLC患者获得更长生存。
专家简介
北京大学肿瘤医院胸部肿瘤中心副主任、肿瘤内科教研室主任、伦理委员会副主任委员
北京市医学奖励基金会肺癌青年委员会主任委员
北京科创医学发展基金会肺癌专委会主任委员
北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员
北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员
中国肺癌杂志青年编委
肿瘤防治研究杂志编委
中国肿瘤临床杂志审稿专家
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